喷雾干燥法制备可立体定位注射聚乳酸缓释微球

摘要

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病，多发病。间质内化疗既能维持治疗部位药物的有效浓度，又能显著减少全身毒副作用，已成为目前肿瘤化学治疗的一个研究的热点。本论文采用可生物降解的高分子材料-聚乳酸作为基体材料，以喷雾干燥法制备可立体定位注射的聚乳酸缓释微球，用于间质内化疗。
　　 本文首先制备了聚乳酸空白微球，以γ射线消毒后，通过细胞毒性实验、急性毒性实验、皮肤致敏实验、皮肤刺激实验、溶血实验和骨髓微核实验对聚乳酸辅料的生物安全性进行评价，结果显示聚乳酸空白微球生物相容性良好，对动物无显著的毒副作用。
　　 以聚乳酸为辅料制备了卡氮芥/聚乳酸微球，体外药物释放实验表明微球突释现象严重。MTT法实验结果表明，卡氮芥/聚乳酸微球在第一天的突释后，剩余的释药量对肿瘤细胞已基本丧失抑制作用，证明卡氮芥/聚乳酸微球不适合用作缓释制剂。
　　 以紫杉醇为化疗药物，制备了紫杉醇/聚乳酸微球，并对微球生产工艺、消毒条件、残留溶剂、储存稳定性、药物释放及体内外抑瘤效果进行了详细研究。结果表明：以喷雾干燥法制备的紫杉醇/聚乳酸微球载药率高，微球产率、形态、载药率和包封率、批次重现性好；γ射线消毒对微球形态无显著影响，但载药率略有下降；微球中残余的乙酸乙酯含量小于0.5％，符合ICH标准；微球在4℃贮存稳定性最好。微球释放符合药典关于缓释制剂的规定，γ射线照射对释放无显著影响；缓释微球对肿瘤细胞的体内外增殖具有显著的抑制作用。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章绪论

1.1可注射缓释制剂概述

1.2可注射缓释制剂分类

1.2.1溶液型缓控释注射制剂

1.2.2聚合物胶体缓控释注射制剂

1.2.3微粒(混悬)缓控释注射制剂

1.3可注射缓释制剂的工艺选择指导原则

1.3.1缓释传递系统的药物

1.3.2缓释传递系统的载体

1.3.3聚合物载药微球或微囊的加工技术与方法

1.4注入或植入式药物缓释制剂局部间质内化疗

1.5抗肿瘤药物紫杉醇简介

1.6本文研究内容

第二章聚乳酸空白微球的生物安全性评价

2.1引言

2.2实验原料及设备

2.2.1实验原料

2.2.2实验设备

2.2.3实验所用细胞及动物

2.3聚乳酸空白微球的制备与表征

2.3.1聚乳酸空白微球的制备

2.3.2扫描电子显微镜观察微球的形态

2.3.3聚乳酸空白微球的γ射线消毒及对聚乳酸微球性质的影响

2.4聚乳酸空白微球的生物安全性评价

2.4.1细胞毒性试验

2.4.2急性经口毒性实验

2.4.3致敏反应实验

2.4.4皮肤刺激反应实验

2.4.5溶血实验

2.4.6骨髓细胞微核实验

2.5结果与讨论

2.5.1γ射线照射后聚乳酸空白微球的形态

2.5.2聚乳酸空白微球的生物安全性评价

2.6本章结论

第三章卡氮芥／聚乳酸微球体外肿瘤细胞抑制的研究

3.1引言

3.2实验原料及设备

3.2.1实验原料

3.2.2实验设备

3.2.3实验所用细胞系

3.3实验部分

3.3.1卡氮芥／聚乳酸微球的制备

3.3.2卡氮芥／聚乳酸微球γ射线消毒

3.3.3微球表面形态的表征

3.3.4微球载药率和包封率的测定

3.3.5 MTT法测定载药微球体外肿瘤抑制率

3.4结果与讨论

3.4.1卡氮芥／聚乳酸微球的表面形态

3.4.2卡氮芥／聚乳酸微球的载药率和包封率

3.4.3卡氮芥／聚乳酸微球的体外肿瘤细胞抑制效果

3.5本章结论

第四章紫杉醇／聚乳酸微球的制备与表征

4.1引言

4.2实验原料及设备

4.2.1实验原料

4.2.2实验设备

4.2.3实验用动物及细胞

4.3实验部分

4.3.1溶剂挥发法制备紫杉醇／聚乳酸微球

4.3.2喷雾干燥法制备紫杉醉/聚乳酸微球

4.3.3紫杉醇／聚乳酸微球的γ射线消毒

4.3.4紫杉醇／聚乳酸微球的表征

4.3.5紫杉醇／聚乳酸微球体外肿瘤细胞抑制效果

4.3.6紫杉醇／聚乳酸微球体内肿瘤细胞抑制效果

4.4结果与讨论

4.4.1工艺条件的选择及批次间稳定性

4.4.2消毒条件

4.4.3溶剂残留量

4.4.4紫杉醇／聚乳酸微球的贮存稳定性

4.4.5紫杉醇／聚乳酸微球的体外药物释放行为

4.4.6紫杉醇／聚乳酸微球体外肿瘤细胞抑制

4.4.7紫杉醇／聚乳酸微球体内肿瘤细胞抑制效果

4.5本章结论

第五章全文结论

参考文献

发表论文和科研情况说明

致 谢