面向乳腺肿瘤诊断的时域扩散荧光―光学混合层析成像方法研究

摘要

基于肿瘤与正常组织血红蛋白含氧量差异的扩散光学层析成像(diffuseopticaltomography,DOT),被称为血氧─DOT(hemoglobin-DOT),是新兴、具有研究前景的乳腺肿瘤检测方式,能够提供血红蛋白浓度、脂肪和水含量等功能图像,还能够提供细胞核尺寸、组织体积分数等形态学信息可以揭示肿瘤在病理和生理上的异常,有利于甄别良、恶性肿瘤,进行病情分期,但是图像分辨率低,量化精度差,妨碍了血氧─DOT在临床中的应用。采用荧光染料进行扩散光学层析荧光造影成像,称作荧光扩散层析成像(fluorescencediffuseopticaltomography,FDOT)。FDOT继承了DOT在探测深度和三维成像上的优势,可以获得功能信息和反映微环境情况的pO2、pH等参数,成像灵敏度高,可以定位早期肿瘤。本文中将FDOT与血氧─DOT相结合,依靠FDOT对肿瘤的高灵敏度来可以提高早期乳腺肿瘤诊断的可靠性。
　　本研究的目标是针对血氧─DOT和FDOT各自的特点,采用FDOT与血氧─DOT联合成像,利用FDOT提供的先验信息引导血氧─DOT重建,改善血氧─DOT的量化度,提高血氧─DOT早期肿瘤诊断的可靠性。与其他多模态成像方式相比,FDOT联合血氧─DOT的方案成本较低,对早期乳腺肿瘤的探测能力高。本研究涉及系统搭建和程序开发,提出了时域扩散荧光─光学混合层析成像的早期乳腺肿瘤诊断方法。完成的具体工作包括:
　　(1)研制了一套基于时间相关单光子计数的32通道时间分辨系统,高重复频率皮秒脉冲半导体激光器输出780nm和830nm的激发光,采用基于时间相关单光子计数技术的方式并行测量获得时间分辨数据。
　　(2)对多通道系统进行调试校正,消除通道光学性能差异和时间原点漂移对图像质量的影响。采用分层扫描/全三维重建的测量方法和阈值优化策略,提高了测量速度。
　　(3)提出了基于广义脉冲谱技术的FDOT引导血氧─DOT的重建算法框架,对FDOT重建出的荧光产率图像进行分割,提取出“感兴趣区域”,引导血氧─DOT重建。
　　(4)通过一系列二维仿体实验,测试了系统的线性响应和灵敏度;通过三维仿体实验,验证了FDOT和血氧─DOT的分层测量/全三维重建能力;通过FDOT引导的血氧─DOT实验,证明了混合层析成像方案能改善血氧─DOT量化精度。
　　(5)进行了三维双波长DOT临床研究。对已诊断出肿瘤的患者进行三维双波长DOT测量,在获得了双波长光学参数的基础上,得到了血红蛋白浓度变化和氧饱和等功能信息,证明了光学层析成像这种无创的功能影像模式具有诊断早期乳腺肿瘤的能力。
　　由于现有的多模态成像系统结构复杂,检测成本高,而且传统的解剖成像方式不适宜为DOT提供先验信息。针对此研发了基于时间相关单光子计数测量模式的时域扩散荧光―光学混合层析成像早期乳腺肿瘤诊断系统,涉及硬件系统的实现和软件系统的开发。包括光源模块,测量模块,数据采集处理模块和计算机控制模块,实现了多通道并行测量的自动化控制。
　　由于已有的乳腺光学层析成像用于早期乳腺肿瘤诊断灵敏度低、量化精度差,提出了扩散荧光―光学联合层析成像早期乳腺肿瘤检测方法,将高对比度的FDOT与反映功能信息的内源性DOT相融合,提取出患病区域的目标,进而为下一步DOT重建提供精确的位置信息。
　　将双波长DOT技术应用于人体三维乳腺成像,采用基于广义脉冲谱技术的特征数据算法重建,能够获得乳腺诊断的功能影像信息。证明时域血氧─DOT方法可用于早期乳腺肿瘤的诊断。

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第一章 绪 论

1.1乳腺肿瘤现状

1.2传统诊断方法

1.3光学诊断方法

1.4扩散光学层析成像方法

1.5荧光扩散层析成像方法

1.6多模态成像方法

1.7本章小结

第二章 时域扩散荧光─光学混合层析成像乳腺肿瘤诊断系统

2.1扩散光学层析成像原理

2.2乳腺光学扩散成像的测量方法

2.3时间相关单光子计数技术

2.4多通道时域扩散荧光―光学层析成像乳腺肿瘤诊断系统

2.5系统控制程序的开发

2.6本章小结

第三章 系统校正与测量优化策略

3.1差分测量方式

3.2通道光学衰减性能的校正

3.3通道时间原点校正

3.4测量优化策略

3.5不同测量实验的工作流程

3.6本章小结

第四章 数据处理与图像重建算法

4.1辐射传输方程

4.2特征数据类型的处理

4.3 DOT与FDOT正向问题

4.4 DOT与FDOT逆向问题

4.5基于FDOT先验信息的DOT重建算法

4.6本章小结

第五章 仿体实验与临床研究

5.1仿体实验

5.2临床研究

5.3本章小结

第六章 总结与展望

6.1本文工作的总结

6.2本文的主要创新

6.3今后工作的展望

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

致谢