基于PAMAM的星形两性离子聚合物构建抗癌药物释放体系

摘要

聚酰胺-胺（PAMAM）树枝状大分子具有可控的纳米尺寸、单分散、大量的外围官能团及内部空腔等独特的结构和性能，作为药物释放载体受到了广泛的关注，但较高的细胞毒性限制了其在临床中的应用。本文通过两性离子单体3-（2-甲基丙烯酰氧乙基二甲胺基）丙磺酸盐（DMAPS）在PAMAM表面ATRP聚合，设计并合成了一系列树枝状星形两性离子聚合物PAMAM-g-PDMAPS，进一步将其用于抗癌药物阿霉素（ADR）的释放体系，目的在于降低PAMAM细胞毒性的同时提高药物负载量，实现药物的pH敏感控制释放。
　　论文首先通过乙二胺（EDA）和丙烯酸甲酯（MA）进行交替的迈克尔加成反应和酰胺化反应合成三代的聚酰胺-胺树枝状大分子（G3 PAMAM）；G3 PAMAM进一步与2-溴异丁酰溴反应合成大分子引发剂PAMAM-Br；最后利用两性离子单体DMAPS的ATRP聚合反应，通过调节单体DMAPS与大分子引发剂PAMAM-Br的有效摩尔比合成了一系列具有不同臂长的PAMAM-g-PDMAPS。采用核磁（1H-NMR）、红外（FT-IR）、凝胶渗透色谱（GPC）表征了聚合物的结构。Zeta电位粒度仪（Zetasizer）和透射电镜（TEM）研究结果表明PAMAM-g-PDMAPS在水溶液中以单分子胶束的形式存在，且粒径随 PDMAPS聚合度的增加而增加，粒径分布较窄（0.105≤PDI≤0.114）。PAMAM-g-PDMAPS单分子胶束在PBS缓冲液和1 mg/mLBSA的PBS缓冲液这两种生物学相关的介质中没有发生聚集、具有良好的稳定性。
　　以ADR为疏水性抗癌模型药物，详细研究了PAMAM-g-PDMAPS胶束对ADR的包载及释放性能。结果表明与G3PAMAM相比，PAMAM-g-PDMAPS的载药量明显提高。载药ADR-P胶束体外药物释放具有pH敏感性。当pH=5.1，48 h后ADR-P的药物释放量大于59.74％；而相应pH=7.4的环境中，ADR的释放量小于16.38%。MTT与AO/PI死活双染实验证明通过将两性离子聚合物PDMAPS引入到G3PAMAM的表面，成功降低了G3 PAMAM的细胞毒性。同时细胞内吞和抗癌活性实验结果表明载药胶束ADR-P通过胞吞作用能够有效地抑制甚至杀死HepG2细胞。研究结果表明PAMAM-g-PDMAPS单分子胶束有望成为一种新型的抗癌药物载体。

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第一章 前言

第二章 文献综述

2.1单分子胶束

2.2树状支化聚合物

2.3星形聚合物

2.4两性离子聚合物

2.5本课题的研究内容和意义

第三章 树枝状星形两性离子聚合物PAMAM-g-PDMAPS的合成和表征

3.1引言

3.2实验部分

3.3结果与讨论

3.4本章小结

第四章 PAMAM-g-PDMAPS单分子胶束作为抗癌药物载体的性能研究

4.1引言

4.2实验部分

4.3结果与讨论

4.4本章小结

第五章 结论与展望

5.1结论

5.2展望

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

致谢