异喹啉类和4-氨基吡啶类Rho激酶抑制剂的研究

摘要

多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是以中枢神经系统白质脱髓鞘和炎细胞浸润为特点的慢性自身免疫性疾病，致残率高。
　　研究表明，Rho激酶是一种具有多重作用的药物靶点。在中枢神经系统的各种疾病中可以观察到Rho/ROCK异常激活。ROCK活动失调是许多神经系统疾病的重要发病机制。抑制Rho激酶可以调节免疫、抗炎、促进神经突触生长和神经干细胞增生分化、损伤后神经功能恢复。法舒地尔作为唯一上市的Rho激酶抑制剂，对MS有明确的治疗作用。以法舒地尔为先导化合物为先导化合物设计合成法舒地尔的衍生物以期得到对Rho激酶抑制活性较高的Rho激酶抑制剂。Y-27632的Rho激酶的抑制活性更强，此外，达方吡啶(Dalfampridine)，即4-氨基吡啶，是一种广谱的钾通道阻滞剂，用于口服治疗多发性硬化患者以改善他们的行走能力。但是达方吡啶治疗在临床试验中很多不良反应。本文以Y-27632为先导化合物设计合成4-氨基吡啶的衍生物以期得到能明显改善MS患者行走能力并且不良反应较少的4-氨基吡啶类的Rho激酶抑制剂。
　　1．以法舒地尔为先导化合物，以Rho激酶口袋结合模型为指导，设计合成了7个化合物。对化合物进行了EAE体内活性测试。
　　2．研究建立了4-氨基吡啶类Rho激酶抑制剂的合成路线，即以4-氨基吡啶为先导化合物，经亲核取代获得目标产物，通过对4-氨基吡啶上的伯胺的修饰，设计合成了6个化合物。目前对6个化合物做了其在不同浓度对 hERG的抑制作用，发现化合物9对hERG具有较好的抑制效果。

目录

声明

第一章 文献综述

1.1 多发性硬化症的研究进展

1.1.1 MS的分类

1.1.2 MS的病因

1.1.3 MS的治疗方法

1.1.4 治疗MS的药物

1.2 Rho/Rho激酶及其活性调节机制

1.2.1 Rho/Rho激酶

1.2.2 ROCK活性的调节机制

1.3 ROCK及相关疾病

1.4 Rho激酶抑制剂

1.4.1 ROCK与三磷酸腺苷（ATP）作用机制

1.4.2 ROCK 抑制剂的研究进展

1.4.3 几种重要的Rho激酶抑制剂

1.5 本文研究内容

1.5.1 异喹啉类Rho激酶抑制剂的设计

1.5.2 4-氨基吡啶类Rho激酶抑制剂的设计

第二章 Rho激酶抑制剂的合成

2.1 实验部分

2.1.1 主要原料及试剂

2.1.2 分析仪器及方法

2.1.3 合成部分

2.2 结果与讨论

2.2.1 异喹啉类Rho激酶抑制剂的合成研究

2.2.2 4-氨基吡啶类Rho激酶抑制剂的合成研究

2.3 本章小结

第三章 Rho激酶抑制剂的生物活性评价

3.1 小鼠EAE模型评价

3.1.1 EAE模型ROCK活性的调节机制

3.1.2 测试结果

3.1.3 体内筛选小结

3.2 检测化合物：C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7对 hERG 的抑制作用

3.2.1 方法

3.2.2实验数据及结果

3.2.3总结

3.3本章小结

第四章 结论及展望

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

致谢