具有长循环功能的基因/药物载体用于肿瘤治疗的研究

摘要

高分子材料作为基因/药物协同给药系统在肿瘤治疗中是一种新的药物输送方式。然而传统的基因/药物载体表现出较差的血液稳定性和较低的细胞内吞效率，使其在肿瘤临床治疗方面的应用受到了很大的阻碍。本论文针对血液和细胞内吞这两大关键屏障，构建了两种具有长循环功能的阳离子载体，主要包括以下两项研究内容：
　　本文合成了一种二甲基马来酸酐修饰的壳聚糖-胍基丁胺衍生物（CS-DM-Agm）。该衍生物与基因形成的复合物，在中性pH条件下，其表面带有负电荷，能有效抵抗血液中大量带负电蛋白的吸附，提高了基因复合物的血液稳定性；当pH值降低到6.5时，基因复合物表面电荷迅速地由负转为正，显著提高了肿瘤细胞的内吞能力，进而使得基因复合物表现出比中性培养条件下更高的基因表达效率或基因沉默效率。进一步构建了裸鼠 Hela移植瘤模型，证明CS-DM-Agm/VEGF siRNA基因复合物经尾静脉注射方式进入裸鼠体内后，显著地抑制了裸鼠肿瘤的增长。此外，该治疗体系有效地延长了裸鼠的寿命，并且对裸鼠的主要器官表现出较低的毒性，在高效治疗肿瘤的同时，也保障了治疗体系的体内安全性。
　　本文还通过原子转移自由基聚合技术一锅法合成了一种两亲性 POSS基星型嵌段共聚物（POSS@PDMAEMA-b-PMPDSAH），该聚合物能有效压缩质粒DNA形成基因复合物。磺酸型甜菜碱聚两性电解质PMPDSAH的修饰能够有效屏蔽阳离子载体的正电荷，提高了基因复合物的血液相容性，并降低了细胞毒性。此外 PMPDSAH的修饰还显著抑制了基因复合物的蛋白吸附，并且在一定程度上促进了细胞的摄取能力，协同提高了基因复合物在体外高血清浓度下和动物体内的转染效率。POSS基星型共聚物能够形成核-壳-冠结构的球状胶束，实现了基因和药物的共载。进一步构建了裸鼠MCF-7移植瘤模型，研究了药物阿霉素和p53基因共载胶束体系对肿瘤的治疗效果。结果表明，共载胶束体系能发挥基因和药物的协同作用，极大程度上抑制了裸鼠肿瘤的增长，治疗效果明显高于单独给药或单独给基因体系，且该体系在裸鼠体内并未造成明显的血液毒性和组织器官毒性，该高效安全的治疗体系在实体瘤的临床治疗方面具有良好的应用价值和前景。

目录

声明

第一章 前言

1.1 引言

1.2 肿瘤的基因治疗及基因传递系统的构建

1.3 基因传递过程中所面临的障碍

1.4 基因传递障碍的克服方法

1.5 基因药物共载体系

1.6 课题的提出及研究内容

第二章 具有电荷反转功能的壳聚糖衍生物的制备及其与基因形成复合物的表征

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章小结

第三章 具有电荷反转功能的壳聚糖衍生物体外基因转染和体内抑瘤的研究

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

第四章 聚两性电解质修饰的POSS基星型聚合物合成及其作为基因/药物载体性能的表征

4.1 引言

4.2 实验部分

4.3 结果与讨论

4.4 本章小结

第五章 聚两性电解质修饰的POSS基星型聚合物体外体内基因转染和体内抑瘤的研究

5.1 引言

5.2 实验部分

5.3 结果与讨论

5.4 本章小结

第六章 全文结论

参考文献

发表论文和参加科研情况

致谢