以RNA为靶标的小分子药物-新霉素衍生物的合成与研究

摘要

蛋白质自身折叠形成了核糖酶或是配体识别的结合位点,这个位点就是传统意义上的药物作用靶点.现在,一个新的药物作用位点-RNA,正慢慢的取代蛋白质成为人们研究的重点.RNA广泛的参与到细胞生命的各个阶段中,和蛋白质比较,它具有很多的优势,如活性位点多、结构易于修饰等等.在基因的复制和表达过程里,RNA分子发挥着关键的作用,正确的翻译mRNA序列,是顺利完成基因信息从DNA到蛋白质传送的前提.对RNA结构、功能和活性位点的进一步了解,为我们设计合成以RNA为靶标的小分子研究提供了有力的支持.氨基糖苷类抗生素和RNA的相互作用是被研究较多的小分子药物如何影响RNA生物功能的一个典型范例,关于氨基糖苷类抗生素和RNA怎样结合,结合受那些条件影响,RNA的活性变化等等方面的研究,已经做了很多的工作.在氨基糖苷类抗生素家族中,新霉素B是活性比较大的一种,但是由于它的毒性、不稳定性、不易口服性和病毒抗性等原因,直接把新霉素B作为药物来使用是不可行的.为了解决这个问题,化学家们一直致力于合成新霉素B的衍生化合物库.该文也是关于这方面的工作,在对新霉素B化学结构详细研究的基础上,希望以新霉素B分子的某个局部片断为核心,设计合理的合成方法来得到新霉素B的衍生物化合物库.

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摘要

ABSTRACT

前言

第一章抗生素类药物概述

§1.1发展简史

§1.1.1抗生素时代的开创

§1.1.2抗生素发展的黄金时代

§1.1.3应用和经济效益

§1.2抗生素的分类

§1.2.1按化学结构分类

§1.2.2按作用机制分类

§1.2.3按作用对象分类

§1.3抗生素的作用机制

§1.3.1抑制细菌细胞壁的合成

§1.3.2损害细胞(质)膜的功能

§1.3.3抑制核酸的合成

§1.3.4干扰蛋白质的生物合成

第二章氨基糖苷类抗生素和RNA

§2.1氨基糖苷类抗生素概述

§2.1.1氨基糖苷类抗生素的结构类别

§2.1.2氨基糖苷类抗生素的性质

§2.2核糖核酸(RNA)在生物体中的功能

§2.2.1核酸概述

§2.2.2 RNA在生物体中的作用

§2.3 RNA-氨基糖苷类抗生素的相互作用

§2.3.1 RNA病毒的复制

§2.3.2传统的药物设计作用靶点-蛋白质

§2.3.3新的药物设计作用靶点-RNA

§2.3.4 RNA的结构和抗生素活性作用位点

§2.3.5氨基糖苷类抗生素与RNA相互作用

§2.4 RNA-氨基糖苷类抗生素的相互作用的检测方法

§2.4.1 SPR检测法

§2.4.2紫外光谱检测法

§2.4.3荧光光谱检测法

§2.4.4核磁共振检测法和X-射线衍射检测法

§2.4.5 HPLC检测法和电泳检测法

第三章氨基糖苷类抗生素新霉素和新霉素衍生物

§3.1新霉素概述

§3.2新霉素抗生素的缺陷

§3.3新霉素类似物的合成

§3.3.1以新霉素B为核心结构合成二聚体

§3.3.2以新霉胺为核心结构的合成

§3.3.3以新霉素Ⅲ、Ⅳ糖环为核心结构的合成

§3.3.4对新霉素B Ⅳ糖环的修饰

§3.3.5其它新霉素B衍生物的合成

第四章氨基糖苷类抗生素新霉素B和新霉素B衍生物的实验设计和结果讨论

§4.1合成新霉素B衍生物的实验设计

§4.1.1设计合成路线一

§4.1.1设计合成路线二

第五章合成新霉素B衍生物的实验过程和数据

第六章总结

参考文献：

附录1：1H NMR谱图

附录2：13C NMR谱图

附录3：质谱谱图(LC-MS)

附录4：英文缩写与全称翻译对照表

附录5：中英文缩写对照表

致谢

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