新型蒽醌磷杂环类TopoⅡ抑制剂的设计、合成和生物活性研究

摘要

本文对新型蒽醌磷杂环类TopoⅡ抑制剂的设计、合成和生物活性进行了研究。主要内容如下： ①选取Topo Ⅱ作为抗癌药物的作用靶点，应用计算机辅助设计的方法，设计了新型蒽醌-磷杂环类的化合物作为TopoⅡ酶抑制剂，然后进行合成，对所得到的新化合物进行了结构分析和鉴定。 ②利用MTT法对蒽醌磷杂环化合物进行了体外抗肿瘤细胞实验筛选，发现所合成的8种化合物对四种人肿瘤细胞都有较强的生长抑制作用。体外多药耐药性细胞筛选结果显示，有两种化合物活性明显好于阿霉素。 ③在活性筛选的基础上进行了3D-QSAR和分子对接(Molecule Modeling)研究，采用比较分子力场分析(CoMFA)的方法，所建立的3D-QSAR模型对化合物抗肿瘤活性具有较好的预测能力。对接结果显示此类化合物能较好地实现与Topo Ⅱ活性部位的对接，为设计更高活性的Topo Ⅱ抑制剂提供了指导。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章前言

1.1 TOPOⅡ的特点和功能

1.1.1拓扑异构酶简介

1.1.2 TopoⅡ的生理学特点

1.2 TOPO Ⅱ致毒剂

1.2.1 Topo Ⅱ是Topo Ⅱ致毒剂细胞毒的靶点

1.2.2 Topo Ⅱ-DNA-药物三聚复合物形成的途径

1.2.3 Topo Ⅱ致毒剂对DNA断裂再连接平衡的影响

1.2.4药物与Topo Ⅱ作用的机制

1.3 TOPO Ⅱ催化抑制剂

1.4一些以TOPO Ⅱ为靶点的抗癌化合物的研究现状

1.4.1沙尔威辛(salvicine,SAL)

1.4.2 S1602022

1.4.3茚托利辛(intoplicine)

1.4.4福司曲星(fostriecin,CI2920)

1.4.5 F11782

1.4.6其它最新的研究状况

1.5结语与展望

参考文献

第二章目标化合物的设计

2.1定量构效关系的研究与药物设计

2.2 COMFA基本原理

2.3 TOPOⅡ抑制剂的设计原则

2.4萘醌酯类化合物的三维构效关系

2.4.1计算方法

2.4.2构象搜寻与分析

2.4.3分子叠合

2.4.4 CoMFA能量计算与PLS分析

2.4.5 CoMFA模型参数及等势面图

2.5目标化合物的设计

小结

参考文献

第三章蒽醌氨基磷酸衍生物的合成

3.1环状α-氨基磷酸衍生物的合成

3.2目标化合物的合成

3.2.1类Mannich法合成蒽醌磷杂环

3.2.2结果与讨论

3.2.3蒽醌磷杂环的共平面性

3.2.4实验部分

3.2.5几种目标化合物的单晶结构

3.3其他蒽醌磷杂环的合成尝试

3.3.1 2，3-二氨基-1，4-萘醌的合成

3.3.2 1-氨基-2-巯基-1，4-萘醌的合成

3.4小结

参考文献

第四章目标化合物的生物活性研究

4.1目标化合物针对四种肿瘤细胞及K562/ADM体外活性实验

4.1.1原理

4.1.2材料与方法

4.1.3实验结果与分析

4.1.4化合物针对多药耐药性细胞K562/MDR的活性测试

4.2初步活性与结构关系的总结

4.3目标化合物4对拓扑异构酶活性的影响

4.3.1化合物4对拓扑异构酶活性抑制的研究

4.3.2结果与讨论

4.4目标化合物4对细胞周期的影响

4.4.1简介

4.4.2化合物4对肿瘤细胞周期的影响

4.4.3结果与讨论

4.5小结

参考文献

第五章三维定量构效关系研究与化合物的优化

5.1 3D-QSAR的研究

5.1.1计算方法

5.1.2化合物抗肿瘤活性的测试

5.1.3化合物活性构象的获得及分子叠合

5.1.4 CoMFA分析

5.1.5结果和讨论

5.2化合物的优化设计

5.3优化后化合物的合成

5.3.1蒽醌类α-氨基磷酰氯的合成

5.3.2蒽醌磷酸的合成

5.3.3蒽醌磷酰氨的合成

5.3.4苯并磷杂双环的合成

5.3.7合成实验的结果与讨论

5.3.5实验部分

5.3.6部分化合物的单晶结构

5.4部分化合物的活性测试

小结

第六章目标化合物与TOPO Ⅱ的分子对接计算

6.1前言

6.2分子对接的原理

6.2.1分子对接方法中的关键问题

6.2.2 FlexX分子对接

6.3蒽醌磷杂环与TOPOⅡ的对接

6.3.1化合物4晶体结构测定

6.3.2计算过程

6.4结果与讨论

参考文献

结论

致谢

个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果

附录