Abl酪氨酸激酶与小分子结合的分子对接研究及自由能计算

摘要

Gleevec(STI-571)是由Novartis公司开发的一种治疗慢性粒细胞白血病(CML)的特效药物，它作用在Abl酪氨酸激酶上，通过抑制Abl酪氨酸激酶与ATP的结合，阻止信号传导，从而起到治疗CML的目的。该药于2001年五月通过美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，正式上市。这是FDA批准的第一种靶向特定的治疗肿瘤的小分子药物，它的出现在靶标抗癌药物的研究中具有里程碑式的意义。
　　 近年来，STI-571的抗药性被人广泛关注，迫切需要活性更高的新药物分子问世。一系列结构同STI-571相似，活性却显著增加的药物被研发出来，并投入临床实验。例如INNO-406、Dasatinib等。这些分子在保留了STI-571的基本骨架的基础上，对结构进行了简单调整，从而达到了提高活性的目的。
　　 本文通过分子对接的方法，来研究一系列结构同STI-571相似的分子与Abl蛋白质受体的结合方式，并通过MM/GBSA的方法计算体系的结合自由能，对于设计高活性的抑制剂有重要的意义。主要工作如下：
　　 1，通过DOCK程序进行小分子配体同蛋白质受体的对接。将得到的对接结果同其实际X射线衍射晶体结构相比较。改变小分子的结构，探索小分子结构与其活性的关系。揭示了小分子配体同蛋白质受体的作用方式，以及影响小分子活性的结构性因素。发现了STI-571分子空间效应和氢键效应对于对接结果的影响，这两点是进行进一步新药物分子设计的依据。
　　 2，通过MM/PBSA的方法，计算小分子配体和蛋白质受体的结合自由能。运用AMBER软件中的MM/GBSA模块对结合自由能进行分析，得到蛋白质受体上各个残基与小分子配体的作用力，并进行排序，找出在对接中贡献最大的蛋白质残基，为设计高活性的小分子抑制剂提供了能量方面信息。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 引文

第一节 计算机辅助药物分子设计的概念及方法

1.1.1 计算机辅助药物设计的概念

1.1.2 计算机辅助药物设计的方法

1.1.3 化学信息学在药物分子设计中的作用

第二节 计算机辅助药物分子设计的应用

1.2.1 分子对接方法的应用

1.2.2 自由能计算的应用

第三节 STI-571与Abl激酶作用的研究意义

第四节 本论文的研究内容

第二章 计算机辅助药物设计的计算方法

第一节 分子对接

2.1.1 分子对接的理论基础

2.1.2 分子对接的方法

2.1.3 常用分子对接软件简介

2.1.4 打分函数

第二节 结合自由能的计算

2.2.1 结合自由能计算方法的分类

2.2.2 MM/PBSA 方法简介

第三节 分子力学和分子立场

2.3.1 Born—Oppenheimer 近似

2.3.2 力场的组成和定义

2.3.3 力场参数化和优化计算

第三章 STI-571系列分子与ABL酪氨酸激酶的对接分析

第一节 DOCK简介

3.1.1 受体与配体文件的准备

3.1.2 生成分子表面

3.1.3 生成负膜

3.1.4 生成栅格

3.1.5 正式对接

第二节 STI-571系列分子与 Abl 酪氨酸激酶结合位点的研究

3.2.1 方案设计

3.2.2 对接结果分析与讨论

第三节 结构变化对于对接结果的影响

3.3.1 方案设计

3.3.2 对接结果分析与讨论

第四节 DOCK程序的缺陷

3.4.1. Dasatinib同两种不同构型的Abl的对接

3.4.2 一组含硒化合物的分子对接

3.4.3 结论

第四章 STI—571系列分子与ABL的结合自由能计算和能量分解

第一节 AMBER简介

4.1.1 准备配体、受体和复合物文件构建平衡体系

4.1.2 进行2ns的动力学模拟

4.1.3 进行轨迹分析

第二节 STI—571、INNO—406与Abl的结合自由能计算和能量分解

4.2.1 方案设计

4.2.2 结果分析和讨论

4.2.3 结论

第五章 结论

参考文献

致谢

附录

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