季酮酸酯类化合物的设计、合成方法、及生物活性研究

摘要

季酮酸酯类杀虫杀螨剂是拜耳公司在上世纪90年代开发的一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂。自2002年第一个商品化品种螺螨酯上市后，以其独特的作用机制倍受关注。2005年、2009年螺甲螨酯和螺虫乙酯也相继上市。本文对季酮酸酯类化合物合成的关键步骤进行了详细的研究;在文献基础上，基于构效关系研究，运用农药分子设计方法，对季酮酸酯结构的三个部分进行了详细的研究。合成了七类新结构季酮酸酯类化合物，新化合物经过1H NMR、质谱、元素分析、高分辨质谱以及X-单晶衍射等手段进行了确证，并进行了生物活性研究。
　　在我们合成化合物的过程中，一个最常应用的反应是对二甲氨基吡啶(DMAP)催化的三级醇或烯醇的酰基化反应。对这一反应的仔细研究，我们首次发现DMAP·HCl可以作为可回收的酰基化催化剂，并开展了其作为可回收的酰基化反应催化剂的研究。该催化剂在经过8次以上的循环使用后无明显的失活。对其催化的酰基化反应进行了详细的机理研究，并发现新反应中间体的生成，提出了新反应路径。在对其机理的理解基础上，提出与手性酸共催化，通过抗衡离子催化机制可实现醇的动力学拆分，该工作已取得初步成果。
　　从季酮酸酯类杀虫杀螨剂的创制经纬出发，结合其代谢及构效关系研究，在季酮酸酯4-位引入草酰基合成了4-位含草酰基的季酮酸酯类化合物。生物活性研究表明，该系列化合物对朱砂叶螨的幼螨和螨卵表现出较好的活性。其中，部分化合物对螨卵的活性优于商品化品种螺甲螨酯，田间小区实验得到了同样的结果。对单晶结构的研究表明，草酰基的引入，改变了化合物的构象，而化合物的4-位取代基的构象对其生物活性有重要的影响。
　　在已有工作的基础上结合商品化品种的代谢研究，利用生物电子等排的方法，将季酮酸酯4-位羟基等排成氨基，利用氮原子与氧原子构型的差异，进一步改变该类化合物4-位的空间结构，设计合成了4-位烯胺类化合物。为了改善化合物的理化性质对烯胺进行了进一步的衍生，合成了烷基、酰基取代的烯胺及脒类化合物。由于商品化品种水溶性较差，无内吸活性。为此，我们在其4-位引入亲水性氨基酸，改善其水溶性，期望改善其内吸活性。生物活性测试结果表明，该类化合物不再对螨表现出生物活性，而是表现出除草、杀菌活性。推测其可能原因是4-位构象的改变导致化合物的生物活性特征发生变化。当4-位引入氰胺类结构时，化合物在初筛浓度下对双子叶杂草表现出几乎100％的抑制率，可以作为除草剂的先导继续优化。
　　我们进一步用活性片段引入的方法，将农药分子中常用的肼、腙类骨架引入到季酮酸酯4-位。希望能改善该类化合物对鳞翅目害虫的活性，优化其杀虫谱。生物活性测试结果表明，仅腙类化合物对鳞翅目害虫表现出一定的生物活性;该类化合物表现出弱的杀菌活性。研究证明在4-位引入亲水性基团对其生物活性不利，再次证明4-位取代基的结构类型对其生物活性有着决定性作用。
　　在文献的基础上，我们发现3-位芳基与骨架结构的电子效应会影响化合物的生物活性。因此，我们在3-位用萘环替代苯环以其增强其电子效应，合成了含萘环的季酮酸酯类化合物。由于季酮酸酯类化合物刚性较强而难以优化。我们在3-位芳基与季酮酸环间引入杂原子，使其既保持电子效应同时提高化合物的柔性，设计合成了苯氧基、苯胺基类季酮酸酯类化合物。生物活性测试结果表明，该两类化合物杀虫、杀螨活性较差，同时在初筛浓度下表现出除草、杀菌活性。可能是萘环的空间位阻太大，而杂原子的引入导致化合物的构象发生了巨大改变，从而导致其活性降低。
　　在已有的工作中报道了3-位联苯或二芳基取代的季酮酸酯类化合物表现出较好的生物活性。我们推测，在3-位可能存在狭长的受体空腔。为此，我们引入农药分子中常用的二苯醚结构（该结构的引入有时会引起生物活性特征的改变），设计合成了3-位含二苯醚结构的季酮酸酯类化合物。生物活性测试结果表明，由于二苯醚基团的引入，该类化合物对鳞翅目害虫表现出生物活性，大部分化合物表现出杀菌、除草活性。可以作为杀菌剂或除草剂的先导继续研究。
　　季酮酸酯类化合物一直受其刚性和骨架结构的限制而难以结构衍生。我们利用生物电子等排、分子叠加等方法，结合构效关系研究设计合成了一类全新骨架的4-羟基异噁唑啉类化合物，并引入农药分子中的活性基团肟醚，合成了一类4-位肟醚取代的异嗯唑啉类化合物。生物活性研究表明，该类化合物在初筛浓度下对螨和鳞翅目害虫表现出较好的生物活性;对多种菌表现出明显的抑制活性;同时个别化合物表现出除草活性。各个活性的构效关系不同。因此，可以作为不同的先导化合物进行优化。同时，新颖的结构和独特的视角也为季酮酸酯类化合物作为农药分子的应用提供了全新的思路。