慢性肾脏病患者胰岛素抵抗发生机制及其干预的研究

摘要

目的：
　　研究胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）与慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的关系，探索CKD患者发生IR的分子机制，寻找更适合CKD患者IR的干预药物。
　　方法：
　　细胞实验部分将细胞随机分为6组：阴性对照组、2-脱氧葡萄糖（2-deoxyglucose,2-DG）组、胰岛素组、尿素组、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ, AngⅡ）组和缬沙坦组，通过尿素刺激诱发骨骼肌细胞IR，观察干预药物对骨骼肌细胞2-DG摄取的影响。动物实验部分将大鼠随机分为4组：假手术组、模型组、AngⅡ组和缬沙坦组，建立5/6肾切除慢性肾衰大鼠模型，在造模前及造模后不同时间点检测大鼠肾功能、尿蛋白、血脂以及胰岛素耐量（insulin-tolerance test, ITT）等指标，观察干预药物对肾衰大鼠IR的作用。对各组细胞及组织进行western blot，检测样品中胰岛素信号通路上关键蛋白IRS-1、Akt的表达及其磷酸化情况。最后，对钙离子拮抗剂（calcium channel blockers, CCB）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker, ARB）以及血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）对非糖尿病患者胰岛素敏感性（ insulin sensitivity, IS）的作用进行meta分析，寻找更适合的干预药物。
　　结果：
　　细胞实验发现，尿素刺激下骨骼肌细胞2-DG摄取下降明显（P<0.01），在此基础上叠加AngⅡ，细胞2-DG摄取继续降低（P=0.040），缬沙坦能部分缓解尿素造成的2-DG摄取减少（P=0.000）。动物实验中，与假手术组相比，模型组大鼠肾功能（P<0.01）恶化、胰岛素耐量曲线下面积明显增加（P<0.01），血脂显著升高（P<0.05）。AngⅡ组生化指标与模型组无明显差异（P>0.05），IS显著降低（P=0.047），缬沙坦组肾功能（P<0.01）、白蛋白（P<0.05）和IS（P=0.000）均显著优于模型组。无论在体或离体实验，模型组IRS-1和Akt酪氨酸磷酸化均较假手术组/胰岛素对照组明显降低（P<0.01），丝氨酸磷酸化则显著升高（P<0.01）。在模型组基础上叠加AngⅡ加重异常磷酸化（P<0.05），反之，叠加缬沙坦在一定程度上减轻异常磷酸化（P<0.05）。Meta分析结果显示，ARB与CCB相比，能够显著减轻非糖尿病患者胰岛素抵抗稳态模型（ homeostasis model of insulin resistance, HOMA-IR）指数，而与ARB相比，ACEI缓解IR可能疗效更佳。
　　结论：
　　慢性肾衰毒素蓄积使机体发生IR，骨骼肌IS下降，AngⅡ加重上述现象而缬沙坦能使其部分缓解。RAS与胰岛素信号具有一段共同通路，以尿素为代表的毒素作用于IRS-PI3k-Akt通路上关键蛋白，使其发生异常磷酸化可能是慢性肾衰患者IR的发生机制之一。ACEI和ARB能有效改善毒素蓄积诱发的IR，可能是更适合CKD患者的选择。

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缩略词注释表

第一章 引言

第一节 慢性肾脏病的定义和现状

第二节 胰岛素抵抗的定义和分类

第三节 慢性肾脏病胰岛素抵抗的特点及研究进展

第四节 选题依据及拟解决的科学问题

第二章 毒素蓄积/慢性肾衰诱发胰岛素抵抗模型建立

第一节 实验材料和方法

第二节 实验结果

第三节 讨论

第四节 小结

第三章 肾素-血管紧张素系统对毒素蓄积/慢性肾衰诱发胰岛素抵抗的影响

第一节 实验材料和方法

第二节 实验结果

第三节 讨论

第四节 小结

第四章 毒素蓄积/慢性肾衰胰岛素抵抗发生的分子机制及缬沙坦对其干预作用的研究

第一节 实验材料和方法

第二节 实验结果

第三节 讨论

第四节 小结

第五章 降压药物改善非糖尿病患者胰岛素抵抗的荟萃分析

第一节 血管紧张素受体阻滞剂与钙离子拮抗剂治疗非糖尿病患者胰岛素抵抗的荟萃分析

第二节 血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂对非糖尿病高血压患者胰岛素敏感性作用的荟萃分析

第六章 结论

参考文献

文献综述: 慢性肾脏病与胰岛素抵抗

致谢

个人简历、在学期间发表的学术论文及研究成果