魔芋葡甘聚糖与抗肿瘤药物分子相互作用的分子动力学模拟

摘要

魔芋葡甘露聚糖(KGM)作为来源丰富和可再生天然多聚糖高分子，具有许多独特的物理化学性质和药理性质。其无毒、生物相容性和减肥降脂的功能，引起各国学者强烈的研究兴趣，尤其在医学和材料科学领域的研究比较活跃。鉴于魔芋葡甘聚糖的这些特殊性质，本文选取魔芋葡甘聚糖作为药物载体，通过计算模拟(分子动力学-MD、耗散粒子动力学-DPD)结合扫描电子显微镜(SEM)、X射线衍射(XRD)以及体外释放实验研究它与两种抗肿瘤药物卡莫司汀(BCNU)和紫杉醇(PTX)之间的相互作用可以得出如下结论：
　　 1.在BCNU-KGM(卡莫司汀-魔芋葡甘聚糖)系统中我们可以从计算中得出以下结论：由于天然KGM分子上的糖基上有大量的亲水的羟基，所以在水相体系中，葡萄糖单元(G)和甘露糖单元(M)部分将会分布在离水较近的外部，而乙酰基由于是憎水基，所以必然会分布在离水较远的内部，而BCNU上的氯乙基和中间的1-亚硝基脲基团也同样是憎水基固然可以包覆在中央，所以从理论上来说，天然的KGM可以作为此类药物的良载体，而计算的结果也与理论分析基本相符，从开始的初始状态慢慢趋于热平衡状态，60，000步已经基本达到平衡状态。而随着药物摩尔百分比的增加(1％-5％)，我们也可以看出当药物量达到5％时，观察到的BCNU-KGM自组装的结构发生了变化，内部的药物已经有部分裸露在KGM外部这样就会导致部分药物的损耗。通过计算我们推荐BCNU-KGM原药的载药量小于5％。很显然计算模拟方便了我们的药物筛选以及载药量的控制，很好的节约了时间，提高了经济效益。
　　 2.对于PTX-KGM(紫杉醇-魔芋葡甘聚糖)系统，通过DPD计算模拟，我们也可以得出以下结论：不同分子量的KGM都可以很好的包覆在药物紫杉醇的外部形成核壳结构，而不同分子量的KGM与紫杉醇分子作用自组装形成的结构也是不同的。数均分子量8000的KGM与PTX结合呈片层结构，数均分子量为24000的KGM与PTX呈柱状结构，数均分子量为130000的KGM与PTX呈微球结构，而这种结构的变化主要是通过氢键和空间位阻的不同作用而产生的。
　　 3.通过扫描电子显微镜的图像得出以下结论：紫杉醇与数均分子量为8000的魔芋葡甘聚糖结合呈现片层结构，与数均分子量为24000的魔芋葡甘聚糖结合呈现出纤维状结构，与数均分子量130000的魔芋葡甘聚糖结合呈现出微球结构。这与第三章的计算结构完全吻合。通过X射线衍射图谱，可以观察到随着KGM分子量的增大，紫杉醇的衍射峰逐渐减弱，预示着魔芋葡甘聚糖分子量越大对药物的包覆效果越好。通过体外释放试验可得到如下结论：随着魔芋葡甘聚糖分子量的增大药物的释放时间延长，可以更好进行缓慢释放，能减少突释的程度。
　　 本人在研究生后期在前人研究的基础上用分子动力学方法研究魔芋葡甘聚糖(KGM)单元的电子结构性质得出结论如下：
　　 1.14_β脱水葡萄糖中C2，C6，C3位的羟基及糖环上的O原子比C4上的羟基。原子更易受亲电试剂的攻击，而C3上的羟基H原子最易受到亲核试剂的攻击。
　　 2.14_βd脱水葡萄糖单元原子易受亲电试剂的攻击的顺序为，O1>O2>O6>O3>O4，而易受亲核试剂攻击的顺序为H3>H4>O3>O4>H2，易受自由基攻击的顺序为H3>O2>H4>O1>O4
　　 3.14_βd甘露糖单元C6，C3，C2位的羟基及糖环上的O原子的羟基O原子更易受亲电试剂的攻击，而C3上的羟基H原子最易受到亲核试剂的攻击。
　　 4.14_βd脱水甘露糖单元原子易受亲电试剂的攻击的顺序为，O1>O6>O4>O3>O2，而易受亲核试剂攻击的顺序为H3>O3>O2>H4>H2，易受自由基攻击的顺序为O1>O2>O3>O6>H3。
　　 预测了魔芋葡甘聚糖的酯化位点为魔芋葡甘聚糖酯化改性的基础性研究提供了理论上的依据。