磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的制备及初步评价

摘要

替米考星是一种半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，结构与抗菌效果同其他大环内酯类药物相似，所有的革兰阳性菌、部分革兰阴性菌、支原体、螺旋体对其敏感。主要用于治疗牛、羊、鸡、猪等动物由敏感菌感染引起的感染性疾病。替米考星难溶于水，临床上主要使用其磷酸盐磷酸替米考星。磷酸替米考星的作用机理与抗菌效果与替米考星相似。
　　温敏原位凝胶注射剂，是指高分子材料以溶液状态注射给药后，在用药部位对温度刺激产生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成半固体状的药物储库。温敏原位凝胶注射剂已成为一种新型药物传递系统，可以延长药物的作用时间，在药剂学与生物技术领域得到了大量的研究。
　　本研究通过冷溶法制备出磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂。结果显示，P407和P188对胶凝温度影响明显，亚硫酸钠、依地酸二钠对胶凝温度的影响不明显;磷酸替米考星会使原位凝胶的胶凝温度升高;配比为23％P407+6％P188+0.2％亚硫酸钠+0.01％依地酸二钠+10％磷酸替米考星（以替米考星计）的胶凝温度为36.8℃。
　　为考察磷酸替米考星温敏原位凝胶的特性，建立了紫外分光光度法测定替米考星的含量的分析方法。结果显示:替米考星浓度在12～28μg/mL浓度时，替米考星吸光度与浓度线性关系良好，标准曲线方程为:A=0.0209C-0.0071，R2=0.9998，该方法精密度高、重复性和回收率好。
　　考察了体内外胶凝特性和体外释放特性。结果显示:体内外胶凝效果明显，在37.5℃条件下和注射进体内，均能在1min内快速发生胶凝现象;体外释放时间延长至约2倍，在2h时，磷酸替米考星溶液累计释放率为55.3％，凝胶仅为31.2％;5h时，溶液累计释放率为91.1％，凝胶仅为53.4％。
　　利用家兔考察了肌肉刺激性，采用改良寇氏法研究了磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的急性毒性。结果显示:磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂对肌肉的刺激在1级至2级之间，刺激较小，可用于肌肉注射;对小鼠腹腔注射LD50=302.691mg/kg，95％可信限为269.421mg/kg～340.095mg/kg，急性毒性较小。
　　本实验制备的磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂相较于磷酸替米考星水溶液体外释放时间延长，急性毒性较小，因此具有很好的发展前景和临床运用价值。

目录

声明

摘要

第一章文献综述

1磷酸替米考星研究现状

1．1替米考星的结构和理化性质

1．2替米考星的作用机理

1．3替米考星药代动力学

1．4替米考星在组织中的药物残留

1．5替米考星的抗菌活性及临床应用

1．6替米考星的毒理学

1．7磷酸替米考星的研究

2温敏原位凝胶注射剂研究现状

2．1温敏原位凝胶概述

2．2温敏原位凝胶常用的辅料

2．3温敏原位凝胶注射剂制备方法

2．4温敏原位凝胶注射剂的应用

3本研究的目的及意义

第二章磷酸替米考星温敏原位凝胶注射液含量分析方法建立

1仪器与试剂

1．1试验仪器

1．2实验药品及试剂

2试验方法

2．1标准储备液的配制

2．2检测波长的确定

2．3替米考星标准曲线的绘制

2．4精密度试验

2．5重复性试验

2．7回收率试验

3结果与分析

3．1检验波长的测定结果

3．2标准曲线的绘制

3．3精密度试验结果

3．5重复性试验结果

3．6加样回收率试验结果

4讨论

5小结

第三章磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的处方筛选

1材料与方法

1．1试验仪器

1．2试验药品与试剂

2．1磷酸替米考星温敏原位凝胶注射液的制备

2．2温敏原位凝胶注射剂胶凝温度的测定

2．3 P407浓度对胶凝温度的影响

2．4 P188对胶凝温度的影响

2．5磷酸替米考星对胶凝温度的影响

2．7 P407与P188对胶凝温度的交互影响

2．6．亚硫酸钠、依地酸二钠对胶凝温度的影响

3结果与分析

3．1 P407浓度对胶凝温度的影响

3．2 P188浓度对胶凝温度的影响

3．3磷酸替米考星对胶凝温度的影响

3．4 P407与P188交互影响结果

3．5亚硫酸钠、依地酸二钠对胶凝温度的影响

4讨论

5小结

第四章磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂性能评价

1试验仪器与药品

1．1试验仪器

1．2试验药品与试剂

2实验方法

2．1磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂黏度测定

2．2磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂胶凝特性考察

2．3替米考星温敏原位凝胶注射剂与原料溶液的体外释放试验比较

3结果与分析

3．1替米考星温敏原位凝胶注射剂黏度测定结果

3．2替米考星温敏原位凝胶注射剂胶凝特性考察结果

3．3磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂与原料溶液的体外释放试验比较结果

4讨论

5小结

第五章磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂肌肉刺激性和急性毒性研究

1材料与试剂

1．1仪器与试剂

1．2实验动物

2试验方法

2．1磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂肌肉刺激性实验

2．2替米考星温敏原位凝胶注射剂急性毒性实验

3结果与分析

3．1磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂肌肉刺激性试验结果

3．2．磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂急性毒性试验结果

4讨论

5小结

结论

创新

参考文献

致谢