少突星形细胞瘤组织形态异质性与分子遗传学的研究

摘要

研究背景：少突星形细胞瘤是最常见的混合性胶质瘤，由两种不同的肿瘤细胞组成，组织形态上分别与弥漫性星形细胞瘤和少突胶质瘤中的肿瘤细胞相似。由于这一形态学的异质性，在进行临床病理诊断时，很容易将该肿瘤描述为弥漫性星形细胞瘤或是单纯的少突胶质瘤。近些年来，正确诊断少突胶质瘤及少突星形细胞瘤对临床工作的影响越来越受到人们的重视。因为相对于星形细胞瘤来说，大多数少突胶质瘤患者对放、化疗敏感，生存期也较长。少突胶质瘤中，1号染色体短臂及19号染色体长臂的杂合性缺失(LOH 1p/19q)是其特征性的分子改变，与放、化疗的敏感性及较好的预后直接相关。而弥漫性星形细胞瘤很少有LOH lp/19q，但具有特征性的17号染色体短臂的杂合性缺失(LOH 17p)或是TP53基因突变。目前，就有关少突星形细胞瘤的起源问题存在两种不同的观点，一种认为少突星形细胞瘤为单克隆起源，与单纯的少突胶质瘤同源，而另一种则认为少突星形细胞瘤存在两种遗传学亚型，一种与星形细胞瘤同源，另一种与少突胶质瘤同源。 目的：探讨少突星形细胞瘤中，组织形态炯异的两种肿瘤细胞成分(星形细胞部分与少突胶质部分)是否具有不同的分子遗传学改变。 方法：选择11例临床确诊的WHOⅡ级少突星形细胞瘤患者，其中二相型7例，弥漫型4例。应用显微切割技术从二相型肿瘤组织中分别获取肿瘤性星形细胞及少突胶质细胞，从弥漫型肿瘤组织中获取仅含有肿瘤细胞的部分，提取肿瘤细胞的DNA。应用微卫星分析技术及全自动DNA序列测定技术进行肿瘤细胞的LOH 1p及19q和TP53基因突变分析，并应用免疫染色方法分析不同肿瘤成分的p53蛋白表达水平。 结果：在11例少突星形细胞瘤患者中，有2例二相型和1例弥漫型的肿瘤组织存在TP53基因的错义突变，其中1例二相型的肿瘤组织中(患者1)只有星形细胞成分有该基因突变，少突胶质成分却没有。同时，在所有存在TP53基因突变的肿瘤部分都合并有p53蛋白的过度表达。 有4例二相型和2例弥漫型少突星形细胞瘤患者表现有1号染色体短臂和19号染色体长臂的联合性缺失。而在其他2例二相型肿瘤组织中只有19号染色体长臂存在杂合性缺失，1号染色体短臂却保持正常的杂合状态。有趣的是，其中1例患者(患者1)的19号染色体长臂的杂合性缺失只发生在肿瘤的少突胶质部分，而星形细胞部分的1p和19q保持正常的杂合状态(该部分表现有TP53基因突变和p53蛋白过度表达)。 本研究还发现，没有一例少突星形细胞瘤患者的肿瘤组织同时表现有LOHlp/19q和TP5,瑾因突变/p53蛋白过度表达。 结论：不同少突星形细胞瘤之间具有不同的基因标记。在绝大多数二相型少突星形细胞瘤中，星形细胞成分与少突胶质成分表现为相同的基因型。此外没有迹象表明，在同一肿瘤区域内可以同时存在两种不同的分子基因型改变。在少突星形细胞瘤中有LOH 19q而缺乏LOH lp的患者明显多于有LOH 1p却没有LOH 19q的患者。这说明在少突星形细胞瘤的发展过程中LOH 19q优先于LOH lp，或者说LOH 19q在这一特殊的肿瘤表现型中比LOH lp更具有特征性。组织形态相似的少突星形细胞瘤可以存在不同的分子遗传学变化，对于临床确诊的少突星形细胞瘤患者应根据肿瘤细胞的分子特征来决定他们的治疗方案。

目录

声明

缩写词索引

前言

第一部分 少突星形细胞瘤的TP53基因突变及p53蛋白表达分析 材料与方法

第一部分 少突星形细胞瘤的TP53基因突变及p53蛋白表达分析 结果

第一部分 少突星形细胞瘤的TP53基因突变及p53蛋白表达分析 讨论

第一部分 少突星形细胞瘤的TP53基因突变及p53蛋白表达分析 小结

第一部分 少突星形细胞瘤的TP53基因突变及p53蛋白表达分析 参考文献

第二部分 少突星形细胞瘤的LOH 1p/19q分析 材料与方法

第二部分 少突星形细胞瘤的LOH 1p/19q分析 结果

第二部分 少突星形细胞瘤的LOH 1p/19q分析 讨论

第二部分 少突星形细胞瘤的LOH 1p/19q分析 小结

第二部分 少突星形细胞瘤的LOH 1p/19q分析 参考文献

全文总结

弥漫性胶质瘤的组织病理学特点及分子标记

Molecular genetic analysis of human oligoastrocytomas by using microdissection technique

致谢