十二指肠定位释药系统——盐酸黄连素生物粘附包衣片的研究

摘要

本文以对消化性溃疡有效的常用广谱抗菌药物盐酸黄连素为模型药物，研究制备了盐酸黄连素生物粘附包衣片，对其释药行为及释药机理进行了较为深入的探讨，并对其在十二指肠的靶向性进行研究。 十二指肠溃疡是消化系统常见的慢性病，多发病，是指发生在十二指肠粘膜的缺损,症状主要为反复的周期性发作，节律的上腹区疼痛，常并发出血、穿孔，甚至癌变。随着生活节奏的加快，近年来发现本病发病率有逐年增高的趋势。因此，寻找疗效好、价格低廉的抗溃疡病药物是近年全世界关注的热点，也是新药研究开发的热点。目前临床常以抗幽门螺旋杆菌(Hp)为中心的三联、四联方案治疗，尚无单一药物具备好的疗效。 本课题利用十二指肠溃疡特殊的pH值环境，采用自制pH3.6敏感的高分子材料醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(Hydroxypropylmethylcellulose Acetate Maleate，HPMCAM)作为包衣材料，以羟丙基甲基纤维素(HPMC K<,4M>)和卡波姆(CP 934P)为粘附材料，将盐酸黄连素模型药物制成具有生物粘附性的pH敏感包衣片，包衣片在胃中衣膜不溶解，而在十二指肠溃疡特殊的pH值环境下衣膜迅速溶解，生物粘附片暴露出来，粘附于十二指肠壁，并释出药物，浓集于溃疡部位在一定时间内达到有效杀菌浓度，清除幽门螺旋杆菌，从而构建一种十二指肠定位释药系统。 以HPMC为骨架，用偏苯三酸酐或顺丁烯二酸酐对HPMC改性，制备了高分子材料羟丙甲纤维素偏苯三酸酯类(Hydroxypropylmeth7lcellulose Trimellitate，HPMCT)和醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯类(Hydroxypropyl methylcellulose Acetate Maleate，HPMCAM)。用红外光谱和核磁共振法进行结构表征，证实两种聚合物确已合成。课题着重对pH敏感包衣材料的常规性能指标，如：成膜性、溶解性、酸值、pH敏感值、膜的透湿性、抗拉强度、玻璃化转变温度进行了初步探讨。实验证明，HPMCT和HPMCAM两种材料成膜性良好，具备药剂学薄膜衣材料的有关性质。通过改变原料配比、催化剂用量、溶剂用量、反应时间等反应条件，得到了pH敏感点不同的产物。HPMCT的pH敏感值在3.8～4.2，HPMCAM的pH敏感值在3.2～4.4。 在盐酸黄连素片芯的制备工艺条件的研究中，选用生物粘附片为片芯。HPMC K<,4M>为粘附材料，通过单因素试验，得到以乳糖为填充剂，PVPK<,30>为粘附剂的生物粘附片I；以HPMC K4M和CP 934P为粘附材料，通过单因素试验和正交试验设计得到生物粘附片Ⅱ。体外粘附力测定结果表明：生物粘附片Ⅱ>生物粘附片I>普通片。体外释放试验表明：生物粘附包衣片I的释药曲线的优化拟合模型为Weibull分布模型，释药机制为溶蚀机理；生物粘附包衣片Ⅱ的释药曲线的优化拟合模型为Hixson-Crowell方程，释药机制为以溶蚀为主的非Fick扩散。 参照中国药典2005版，建立了盐酸黄连素生物粘附包衣片的质量评价方法并进行了初步稳定性研究，包括影响因素试验、加速试验与长期试验，结果表明盐酸黄连素生物粘附包衣片的贮存条件为：密闭、干燥处保存。 以beagle犬为试验对象进行胃肠道分布及药物动力学研究，建立了一种具有较高灵敏度和精密度的RP-HPLC法测定胃、十二指肠、远端小肠、大肠内容物的盐酸黄连素的浓度。试验组口服给予盐酸黄连素生物粘附包衣片(CBT)，对照组给予相当剂量的市售普通片(IBT)，试验结果表明，试验组和对照组在十二指肠的药一时曲线下面积(AUC<,0-Tn>)分别为14.723 ug.h.g<'-1>和5.032 ug.h.g<'-1>；C<,max>分别为4.630 ug.mL<'-1>和2.345ug·mL<'-1>；t<,1/2>分别为1.626h和1.573h；CLs分别为7．407 mg·g/kg/h/ug和18.569 mg·g/kg/h/ug，说明生物粘附包衣片可提高药物在十二指肠的浓度，减缓药物在十二指肠的排空速度，利于十二指肠溃疡等疾病的治疗。相对摄取率Re、靶向效率TE、相对靶向效率RTE和峰浓度比Ce等靶向评价指标均表明，CBT具有较强的十二指肠靶向性，能延长药物在十二指肠的滞留。

目录

声明

摘要

前言

第一部分pH敏感的HPMC衍生物的合成及结构鉴定

一、仪器与试药

二、方法与结果

(一)HPMCAM和HPMCT的合成

(二)反应条件的优化

(三)合成产物结构表征

三、小结与讨论

参考文献

附图

第二部分HPMCT和HPMCAM的性能研究

一、仪器与试药

二、方法与结果

三、小结与讨论

参考文献

第三部分盐酸黄连素生物粘附包衣片的制备

一、仪器与试药

二、方法与结果

(一)盐酸黄连素体外分析方法的建立

(二)盐酸黄连素生物粘附包衣片Ⅰ处方筛选和制备工艺

(三)生物粘附包衣片Ⅱ的处方筛选

(四)体外粘附力测定

(五)体外粘附时间测定

(六)片芯粉末临界相对湿度的测定

三、小结与讨论

参考文献

第四部分盐酸黄连素生物粘附包衣片体外释放规律及释药机理研究

一、仪器与试药

二、方法与结果

(一)释放条件对生物粘附包衣片释药行为的影响

(二)盐酸黄连素包衣片的释药数据模型拟合

(三)生物粘附包衣片释药机制的推测

三、小结与讨论

参考文献

第五部分盐酸黄连素生物粘附包衣片的稳定性研究

一、仪器与试药

二、方法与结果

(一)影响因素试验

(二)加速试验

(三)长期试验

三、小结

参考文献

第六部分盐酸黄连素生物粘附包衣片在beagle犬体内的靶向性研究

一、仪器、试药与动物

二、方法与结果

(一)生物样品中盐酸黄连素的测定方法研究

(二)盐酸黄连素生物粘附包衣片Ⅱ及市售普通片在beagle犬胃肠道的分布及靶向性研究

三、小结与讨论

参考文献

结论

致谢

综述 胃肠道生物粘附制剂及其评价方法

简历