基于“有故无殒”思想的附子量-效-毒关系研究

摘要

附子性大热，有大毒，为―回阳救逆首选用药。因其毒性强烈，一些医家忌惮其毒性，称其为虎狼之药而不敢用。但以四川―火神派为代表的医家则擅用大剂量的附子并常获奇效，临床上附子的使用量常至100g以上甚至300g。附子临床用药剂量悬殊，如何客观辩证的看待附子的量-效-毒关系？
　　本研究以《素问》―有故无殒思想为指导，分别在正常动物和疾病模型动物（心衰模型）上考察附子的―量-效-毒关系，以期阐明附子量-效-毒关系的客观真实性，为附子的临床合理用药提供建议，为诠释中医辨证用药减毒的可行性和科学性提供依据，为有毒中药量-效-毒关系的研究提供示范。主要研究结果如下：
　　一、附子的急性毒性、亚急性毒性实验
　　1.附子对小鼠的急性毒性实验：附子提取物以100g生药/kg（最大给药量）灌胃（ig）给予正常小鼠，观察附子的一般急性毒性反应。因心脏是附子的重要药效靶器官和毒性靶器官，心脏毒性是附子重要的毒性反应，因此主要观察心脏毒性反应。结果显示：给药后小鼠未出现死亡，但有明显急性中毒反应，体重增长明显受抑制。
　　2.附子对大鼠的亚急性毒性实验：以附子临床等效剂量1.75g生药/kg作为最小给药剂量，以最大给药量80g生药/kg作为附子的最大给药剂量，等比设置一个中间剂量（12g生药/kg），将附子给予（ig）正常大鼠，连续3周，观察附子对正常大鼠的亚急性毒性。结果显示：各组大鼠出现不同程度的中毒反应，高剂量组大鼠出现死亡，中、高剂量组的大鼠体重增长明显受到抑制，各给药组大鼠的心脏指数均增大。
　　二、基于正常动物的附子量-毒关系研究
　　附子提取物分别以80、26、6.74、1.75g生药/kg给予（ig）正常大鼠，给药3周，观察附子对大鼠生理生化反应干预作用的结果。观察指标包括大鼠的一般状况、血液生化指标、组织病理、心功能检测等。结果显示：与正常组比较，各组大鼠给予不同剂量的附子提取物均出现中毒反应，且该毒性反应呈现一定的剂量依赖性。
　　三、基于心衰模型动物的附子量-效-毒关系研究
　　以经典方法建立大鼠心衰疾病模型。通过大鼠腹腔注射（ip）阿霉素复制心衰疾病模型，分别灌胃给予（ig）附子提取物80、26、6.74、1.75g生药/kg，给药3周，观察模型大鼠对不同剂量附子干预后的生理生化反应。结果显示：与模型组比较，1.75、6.74、26g生药/kg附子组对模型大鼠的一般状况、血液生化指标、组织病理等均具有一定的改善作用，但80g生药/kg附子组则没有明显的治疗作用，同时心衰模型动物的心脏毒性加重。
　　四、附子对心衰模型“效”的机制初步研究
　　取不同剂量附子干预的心衰模型大鼠心肌组织，检测大鼠的Casepase-3活性及Bcl-2表达等。结果显示：与正常大鼠比较，模型大鼠心肌组织中Casepase-3活性升高、Bcl-2表达减少；与模型组比较，附子低、中、高剂量给药组中Casepase-3活性减小、Bcl-2表达上升，且具有剂量依赖性，但附子最高剂量组 Casepase-3含量无差异、Bcl-2表达则减少。
　　五、综合分析
　　附子的量-效-毒关系研究结果显示：附子在1.75~26g生药/kg剂量范围内，对正常大鼠具有毒性反应，对模型大鼠产生良好的治疗作用，并呈现剂量梯度。表明健康机体和疾病机体对附子的效应趋势不同。证实了附子“有故无殒”思想的客观真实性：以中医辨证为前提，超出常规剂量使用附子，对于“有故”（心力衰竭）的机体，不仅可以保证机体的“无殒”，同时也能够提高疗效。附子在26~80 g生药/kg剂量范围，对模型大鼠没有明显治疗作用，且加重了心衰动物的心脏毒性。由此，可初步得出附子治疗心力衰竭可能的“治疗窗”范围为1.75~26g生药/kg。
　　本文验证了附子心脏损伤和保护的“双向”作用及其随剂量变化的客观规律，确证了“有故无殒”思想的科学性，阐明了疾病因素对附子量-效-毒关系影响的客观规律，提出了附子治疗心力衰竭可能的“治疗窗”范围，为基于“有故无殒”思想研究有毒中药的量-效-毒关系提供了参考。同时初步研究了附子对阿霉素心衰模型―效的机制。

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英文缩略表

第一章 绪 论

第一节 中药量-效-毒关系研究的重要性及意义

第二节 附子量-效-毒关系研究现状

第三节 本课题的总体研究思路

第二章 附子的急性毒性、亚急性毒性实验

第一节 附子的急性毒性实验

第二节 附子的亚急性毒性实验

第三节 本章总结

第三章 基于正常动物的附子量-毒关系研究

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 实验结论

第四章 基于心衰模型动物的附子量-效-毒关系研究

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 实验讨论

第五章 附子对心衰模型“效”的机制初步研究

1 实验目的

2 实验材料

3 实验方法

4 实验结果

5 实验讨论

第六章 综合分析

1 附子对正常和心衰模型动物作用差异解析

2 附子量-效-毒关系研究对“有故无殒”思想的体现及验证

第七章 结语与展望

1 结语

2 展望

致谢

参考文献

在校期间公开发表的学术论文及科研成果

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