C-N成键反应:钯催化卤代杂环芳烃与氨基酸合成手性N-杂环芳基氨基酸的交叉偶联反应研究

摘要

含有C—N结构的化合物在自然界和人工合成的物质中普遍存在。很多 C—N结构的化合物具有重要的生理活性、药用价值以及工业价值,应用潜力大、前景广阔。化学合成法是获取 C—N键化合物的重要方法。在化学研究中,践行绿色化学理念是实现化学可持续发展、社会可持续发展的必由之路。钯催化C—N交叉偶联反应,又称Buchwald—Hartwig反应,是实现芳胺化或胺芳化得到芳基胺化合物的的重要方法。目前,未见钯催化的卤代杂环芳烃与氨基酸的 C—N交叉偶联反应的报道。为此,我们以此类反应的研究为选题,取得了如下重要研究成果。
　　 1)首次建立了钯催化卤代杂环芳烃与氨基酸的C—N交叉偶联合成手性N-杂环芳基氨基酸的方法。该方法对底物适应范围广,尤其是缺电性溴代、氯代杂环芳烃和N上基团位阻较小的氨基酸具有较好的反应性,反应产率高,最高达到98.5％；反应产物具有很高的光学纯度,ee值最高达到100.0％；反应条件比较温和,反应可在70℃、60分钟内完成；反应操作简便,一次投料,一个反应条件；催化剂用量低(2％mmol)；反应体系具有很好的拓展空间和应用潜力。
　　 2)考查了各类杂环芳烃和各种氨基酸在反应体系中的反应活性。总结了底物结构对反应活性的作用规律。影响底物反应活性的因素主要是电子效应和空间效应。作为N供体的氨基酸,N上所接基团的给电性越强,反应活性越高；基团的位阻越小,反应活性越高；氨酸酸在反应溶剂中的溶解性与反应活性没有必然联系。在强碱作用下,氨基酸N上取代基的位阻效应对氨基酸的反应活性起主导作用。作为C供体的卤代杂环芳烃,缺电性越强,反应活性越高；溴代杂环芳烃的反应活性要高于卤代杂环芳烃。
　　 3)对合成的一系列全新的N-杂环芳基氨基酸化合物进行了结构表征和分析,归纳了它们的1H NMR、MS、IR等谱学特征,研究了测定手性杂环芳基氨基酸化合物的手性高效液相色谱方法。
　　 4)首次提出了Pd催化卤代杂环芳烃与氨基酸的C-N交叉偶联反应机理。在这一机理中,我们提出了一些全新的假设。这个反应机理能较好的解释我们的研究结果和实验现象,同时与已报道的一些研究结果和现象相符。提出决定Pd催化卤代杂环芳烃与氨基酸的C—N交叉偶联反应速率的反应历程可能包括三个,即①钯前体与配体生成催化活性钯化合物的历程；②卤代(杂)芳烃对钯的加成反应历程；③同一钯原子上的胺对芳基进行亲核取代形成负离子过渡态的历程。