乙基纤维素对防治再狭窄药物的负载及药物释放行为的研究

摘要

缓、控释技术是指在一个特定的体系内，采取某些措施来减小某种活性制剂的释放速度，从而在某段时间内，体系中的活性制剂可以维持有效浓度。缓、控释型药剂研究中仍存在一些问题，主要是载体材料的选择，譬如如何处理药物释放速度与稳定性的关系，如何降低载体材料的毒副作用等。天然材料一般无毒性，生物相容性好，是常用的载体材料，其中海藻酸盐、壳聚糖等天然多糖资源丰富、价格低廉，是目前研究的热点。 乙基纤维素（EC）是纤维素链中的部分羟基被乙氧基取代的纤维素衍生物，是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一，在药剂中有多种用途，如：可用作片剂粘合剂、薄膜包衣材料，亦可用作骨架材料制备多种类型的骨架缓释片，用作混合材料膜制备包衣缓释制剂，缓释微丸，用作包囊辅料制备缓释微囊，还可作为载体材料广泛地用于制备固体分散体，在缓、控释领域极具开发潜力。 本论文选择乙基纤维素（Ethyl Cellulose，EC）为载体材料，防治再狭窄的前期药物阿司匹林和后期药物普罗布考为研究对象，通过药物的乙基纤维素载体化制备载药缓释膜和微纳米粒子，较系统地探索其制备工艺、负载行为机制和相互作用一般规律。以甲苯为溶剂，分别以DBS和DBP为增塑剂，制备了普罗布考和阿司匹林的药物缓释膜；膜体透明，并具有较好的机械强度和柔韧性；增塑剂的种类和用量是影响膜体力学性能和通透性的重要因素之一，增塑剂用量越大，膜的通透性越高和力学性能越好，但增塑剂用量对通透性的影响具有饱和性；乙基纤维素缓释膜对两种药物都具有一定的缓释作用，其中普罗布考的体外释放时间可持续30天以上，其突释量随着药物负载量的增多而增大，释放速度也随之加快；“三明治型”乙基纤维素复合膜可有效消除药物体外释放的初期突释，使普罗布考出现滞后释放，其时滞时间可通过对外层膜材料用量的调节来控制。 制备了一系列低分子量的乙基纤维素，并测定其粘均分子量；通过乳化-溶剂挥发法制备了负载普罗布考的乙基纤维素微球；扫描电镜（SEM）显示，普罗布考-乙基纤维素微球成球性能良好，表面圆整，分子量越大，粒径越大，分布范围越宽，当分子量小于Mη=1.0×10-4时，粒径达到纳米级；乙基纤维素微球对普罗布考的负载效果良好，包封率可达70％以上；普罗布考以物理包埋的形式负载于乙基纤维素微球中；乙基纤维素微球对模型药物普罗布考具有良好的缓释作用，突释率小，释放时间长，同样在药量情况下，微球比缓释膜具有更好的缓释效果。 在负载阿司匹林的壳聚糖纳米粒子和负载普罗布考的乙基纤维素微球的共混体系中，两种药物的存在互不影响各自的释放规律。普罗布考仍以晶体形态存在于乙基纤维素微球中，而阿司匹林则可通过羧基与壳聚糖上的氨基之间的静电吸附及物理混合的方式负载于壳聚糖纳米粒子上，两种不同性质的药物的负载方式不同，二者的释放规律也不同，因此，阿司匹林的存在对普罗布考的释放几乎没有影响。阿司匹林的释放可持续48h，在其达到药物作用浓度后3~13d，普罗布考才达到作用浓度，并可持续30d以上。具有不同药理作用的两种药物在不同时段先后释放出来，这为针对于冠状动脉成形术（PTCA）术后血管再狭窄的治疗提出的程序性给药设想提供了初步的理论基础。