派罗欣和阿德福韦酯治疗35例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎临床病理研究

摘要

目的：通过35例拉米夫定耐药HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者用聚乙二醇化a-2a干扰素（40KD）（派罗欣）和阿德福韦酯（ADV）治疗72周的临床-病毒学和病理学观察，来研究抗病毒疗效以及CD4＋和CD8＋T淋巴细胞在肝细胞损伤中的免疫机制。 方法：35例拉米夫定耐药HBeAg 阳性慢性乙肝患者采用2：1 随机分组、开放、平行对照临床研究。第一阶段患者进入派罗欣或阿德福韦酯组治疗，同时服用拉米夫定12周；第二阶段派罗欣和ADV 组患者均接受单一的派罗欣或ADV 治疗36周；第三阶段，派罗欣组停药随访，ADV组继续治疗24周。派罗欣180μg 皮下注射，每周1 次；ADV10mg 口服，每日1 次。34例（22/12）在治疗前和治疗48周时分别进行肝脏活检及形态学观察，18例(11/7)用抗CD4、CD8的抗体免疫组织化学染色。疗效评估指标为血清HBV DNA 载量的变化、ALT 复常率，血清HBeAg和HBsAg消失或转换率以及肝组织病理学改变。 结果：1.派罗欣组HBV DNA均数水平下降1.22 log 拷贝/ml，HBV DNA转阴率17.39％，病毒学应答率47.83％，ALT复常率65％，部分应答率39.13％。ADV组HBV DNA均数水平下降2.56 log 拷贝/ml，HBV DNA转阴率为25％，病毒学应答率维持于91.67％，ALT复常率仍为83％，部分应答率50％，几项指标均明显高于派罗欣组,但两组间无显著差异（p>0.05）。但在用派罗欣治疗组中有1例（4.25％）患者出现了HBeAg和HBsAg血清转换。 2.年龄、性别、治疗前ALT水平、治疗前HBV DNA水平和HBV基因型对两种药物治疗慢性乙型肝炎的疗效没有影响（p>0.05），但治疗12周和24周时的HBV DNA 水平与派罗欣72周疗效有相关性（p=0.036和p=0.043）。 3.病理学上派罗欣组和ADV组治疗前后炎症活动度均有不同程度的改善，但尚无统计学意义(p>0.05)；纤维化程度治疗前后有显著性差异（p=0.014和p=0.028）。在肝组织学改善方面派罗欣组达36.36％（8/22），ADV组达66.67％（8/12），后者明显高于派罗欣组，但两组间无显著统计学意义（χ2=3.230，p=0.072）。 4.免疫组织化学标记显示派罗欣治疗后肝脏组织中CD8＋T淋巴细胞减少，具有非常显著性差异（w=61.00，p=0.0067)，CD4＋/CD8＋细胞比值升高，也有非常显著性差异（t=2.337，p=0.0046）。ADV组治疗后肝组织中CD8＋T淋巴细胞减少；CD4＋/CD8＋细胞比值升高，但与治疗前相比无统计学意义（p>0.05）。 结论：本研究证实用派罗欣和阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药HBeAg阳性的慢性乙型肝炎可取得病毒学和生化学应答。随着疗程的延长，用派罗欣治疗还可获得HBeAg和HBsAg血清转换。此二种药物可作为治疗拉米夫定耐药HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的有效选择。定期肝组织活检病理学亦证实治疗后肝细胞损伤减少、炎症程度和纤维化程度减轻。 免疫组织化学标记发现随着HBV被清除，肝组织中的抑制性T细胞(Ts)数量减少、辅助性T细胞(Th)和抑制性T细胞(Ts)的比值升高。因此，抗HBV治疗中肝活检能直接观察肝组织中Ｔ淋巴细胞亚群的状况，此将可能成为判断乙肝病毒清除和疗效的重要指标。