17β-雌二醇上调妊娠心脏肥大中PI3K/Akt信号通路的表达

摘要

研究目的和背景：心脏肥大分为生理性肥大和病理性肥大，是心脏对血流动力学负荷增加所做的适应性反应。一般认为妊娠期心脏肥大属于生理性变化，但是妊娠心脏肥大的发生机制还不清楚。胰岛素样生长因子1受体(IGF1-R)/磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路在出生后的生长发育和体育锻炼引起的心脏肥大中起着重要作用，但是在妊娠心脏中的研究未见报道。此外，妊娠伴随着雌孕激素的升高，这两种重要的激素可能也参与了妊娠期心脏肥大的调控。本研究通过测定PI3K/Akt信号通路在妊娠大鼠心脏中的表达，以及17β-雌二醇(E2)和孕酮(P)对心肌细胞中PI3K/Akt信号通路的影响，试图探讨妊娠心脏肥大的发生机制。
　　 材料与方法：1、成年雌性SD大鼠分非孕期、孕6天、孕15天、孕21天、分娩当天5组。大鼠及其心脏称重，计算心脏/体重比。用Western Blot和RT-PCR方法法检测大鼠左心室IGF1-R、PI3K、Akt水平。2、不同浓度(0mM，0.01mM，0.1mM，1mM)E2或P处理心肌细胞24小时，检测IGF1-R、PI3K、Akt、雌激素受体α(ERα)以及PI3K/Akt通路下游分子核糖体蛋白S6(S6)和叉头盒转录因子O1(FoxO1)的水平。3、心肌细胞分为对照组、E2组(1mM)、E2(1mM)+PI3K抑制剂组(Wortmannin20μM)，干预24小时后分别检测Akt、S6和FoxO1的水平。
　　 结果：1、大鼠的心脏/体重比在孕21天及分娩当天增加。2、与非孕期相比，大鼠心脏中IGF1-R、PI3K的表达和Akt的活性在孕6天组无明显变化，而在孕15天组增加。与孕15天组相比，大鼠心脏中IGF1-R、PI3K的表达和Akt的活性在孕21天组和分娩当天组下降。3、E2处理后，心肌细胞中IGF1-R、PI3K、p-Akt/Akt、p-S6、p-FoxO1/FoxO1水平均升高，且以上作用被PI3K抑制剂阻断。4、P处理后，心肌细胞中IGF1-R、PI3K、p-Akt/Akt、p-S6水平没有变化，而p-FoxO1/FoxO1水平升高。
　　 结论：1、妊娠大鼠的心脏肥大在围产期达高峰。2、IGF1-R/PI3K/Akt通路参与妊娠心脏肥大；围产期该信号通路的表达较孕中期下降，可能是围产期心脏风险增加的分子基础。3、E2能激活心肌细胞中IGF1-R/PI3K/Akt通路，并上调其下游分子S6、FoxO1的磷酸化水平。4、妊娠心脏肥大时的IGF1-R/PI3K/Akt通路可能被E2上调。