单核苷酸多态性与阿片类药物癌痛治疗用量及肺癌易感性关系的研究

摘要

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)是指基因组水平上由单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性，是人类可遗传的变异中最常见的一种。研究表明，SNPs是人群在肿瘤遗传易感性、药物治疗反应性等诸多方面呈现出个体差异的最重要原因之一。本研究从提高肿瘤治疗和预防的角度出发，探讨SNPs与阿片类药物癌痛治疗用量及肺癌遗传易感性关系。
　　 1.OPRMI、ABCB1和COMT基因多态性与阿片类药物癌痛治疗用量关系
　　 目的：
　　 探讨OPRM1 rs1799971、ABCB1 rs1045642和COMT rs468及rs4818等4个SNPs与阿片类药物癌痛治疗用量之间的关系，为临床医生选择最合适的镇痛药物及剂量提供理论及实践依据。
　　 方法：
　　 采用PCR-限制性片段长度多态性方法或直接测序法检测112例癌痛患者外周血基因组DNA的各SNPs基因型。组间阿片类镇痛药物消耗量比较采用t-检验或单因素方差分析(ANOVA)。等位基因剂量-反应关系，采用趋势Jonkcheere-Terpstra检验。数据统计用Stata10.1统计分析系统进行。
　　 结果：
　　 1、OPRM1 rs1799971 AA、AG和GG三种基因型的24 h阿片类镇痛药物消耗量差异有统计学意义(P=0.0004)。AA基因型阿片类镇痛药物消耗量最低，AG组居中，GG基因型组最高(趋势Jonkcheere-Terpstra检验，P=0.0004)。结果提示，OPRM1rs1799971是阿片类药物癌痛治疗消耗量的一个相关因素。
　　 2、ABCB1 rs1045642 TT基因型携带者的24 h及标化24 h(经体重表面积标化)阿片类药物消耗量低于C等位基因携带者(P值分别0.057和0.028)。结果提示，ABCB1 rs1045642是阿片类药物痛痛治疗消耗量的一个潜在相关因素。
　　 3、COMT rs4680和rs4818与阿片类药物消耗量无显著性相关(P>0.05)。
　　 结论：
　　 OPRM1 rs1799971是阿片类药物癌痛治疗消耗量个体差异的重要遗传因素之一，而ABCB1 rs1045642也可能与阿片类药物癌痛治疗消耗量有关。
　　 2.STAT3基因多态性与肺癌易感性关系
　　 目的：
　　 探讨STAT3基因SNPs与肺癌遗传易感性的关系，期望从中找出与中国人群肺癌风险相关的遗传多态位点。
　　 方法：
　　 采用TaqMan方法检测326例肺癌和432名对照人群STAT3 rs4796793、rs7211777、rs12949918、rs744166、rs9912773、rs3869550、rs2293152和rs1053004等8个SNPs基因型。以非条件Logistic回归法计算表示相对危险度的比值比(oddsradio，OR)及其95％可信区间(confidence interval，CI)。遗传连锁分析采用Haploview(4.2版)软件进行。单倍型重建采用Phase(2.1版)软件进行。数据统计用Stata10.1统计分析系统进行。
　　 结果：
　　 与常见等位基因纯合子相比，6个SNPs较小等位基因携带者的肺癌风险显著降低：rs4796793(OR=0.68，95％CI=0.51-0.92)、rs7211777(OR=0.67，95％CI=0.50-0.90)、rs12949918(OR=0.73，95％CI=0.54-0.97)、rs744166(OR=0.69，95％CI=0.51-0.92)、rs9912773(OR=0.75，95％CI=0.55-0.98)和rs3869550(OR=0.70，95％CI=0.53-0.94)。遗传连锁分析结果显示，这6个NSCLC风险相关的SNPs呈强连锁不平衡(D’≥0.96，r2≥0.88)。与最常见单倍型CATACT相比，由较小等位基因组成的单倍型GGCGGC患肺癌的风险显著降低至0.78倍(95％CI=0.62-0.97)。
　　 临床分期(Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ/Ⅳ期)分层分析结果显示，STAT3 SNPs基因型及单倍型与Ⅲ/Ⅳ期肺癌发病风险呈显著相关，与Ⅰ/Ⅱ期肺癌发病风险也呈类似趋势性相关，但未达到统计学意义。
　　 结论：
　　 STAT3 rs4796793、rs7211777、rs12949918、rs744166、rs9912773和rs3869550，以及由它们构成的单倍型是中国肺癌，特别是Ⅲ/Ⅳ期肺癌发病风险的保护因素。