几种常见性发育异常疾病的临床及分子遗传学研究

摘要

性发育异常(Disorders of sex development，DSD)是由于各种原因导致性分化过程异常，使染色体性别、性腺性别、表型性别之间不一致的一组疾病的总称，常分为46，XY DSD，46，XX DSD以及性染色体DSD。低促性腺激素型性腺功能减退症(Hypogonadotropic hypogonadism，HH)是性发育异常的常见病因。本研究通过随机平行对照的方式，开展了一项多中心临床试验，以探讨此类男性患者最经济有效的促生精治疗方式。根据患者是否采用序贯治疗方法以及有无锌离子的补充，将治疗组分为三组包括:传统组，序贯组，补锌组。旨在明确治疗方案中，序贯组的疗效不低于传统组，从而为患者更经济的治疗方式提供理论依据。同时，通过序贯组与补锌组间的比较，来进一步明确锌元素是否有助于提高患者的精子生成能力和精液质量。对已完成随访的45例患者进行统计学分析，结果发现序贯组与传统组在精子生成率和精子达标率方面，以及精子生成的平均时间上并无明显差异。此外，尽管补锌组达到精子生成数的中位数时间早有序贯治疗组（分别为12月和15月），但并未发现其差异具有统计学意义。同时，两组患者的精子生成率、精子达标率和精子活力亦无明显差异。以上研究结果提示序贯治疗组较传统治疗组在诱导精子生成方面具有相同的治疗效果;对于IHH患者，锌元素在提高精子密度及活动度的作用较为有限，促性腺激素的替代治疗才是提高患者生精能力的最关键因素。
　　 先天性肾上腺增生症(Congenital Adrenal Hyperplasia，CAH)亦是性发育异常中最常见而重要的一类疾病，而11β-羟化酶缺陷症（11β-hydroxylase deficiency，11βOHD）和17-α羟化酶/17，20碳链裂解酶缺陷症（17α hydroxylase/17，20 lyase deficiency，17OHD）则是CAH中均能导致低肾素性低血钾性高血压的两大类型。本研究分析总结了9例11βOHD患者和26例17OHD的临床资料，提示对于存在性早熟的患者且合并有高血压和（或）低血钾时，应首先考虑11βOHD的可能;而对于第二性征不发育的患者且同时合并高血压和（或）低血钾时，应考虑17OHD的可能。分别对11βOHD和17OHD的患者筛查CYP11B1和CYP17A1基因，共发现6种新突变类型，其中三种突变类型为CYP11B1基因的新突变(IVS7-9C＞A，p.V148G和c.1359_1360insG)，另三种为CYP17A1基因的新突变(c.973_974insT，c.1464_1466DelT，p.R462C)。体外功能试验证实，CYP11B1的三种新突变类型及CYP17A1的框移新突变类型所编码蛋白的酶活性功能完全丧失，但CYP17A1基因的突变类型p.R462C尚保留了部分的17羟化酶和17，20裂解酶的活性，与携带该突变类型患者的非典型性临床表现一致。此外，9例11β OHD有5例患者携带p.R454C突变，STR分析提示该突变类型可能具有“祖先效应”;而26例17OHD中最常见的突变类型为p.Y329K，1047DEL和p.D487_F489DEL。

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摘要

缩略词表

第一章 hCG和FSH序贯治疗低促性腺激素性腺功能减退症疗效和安全性评估

1．1 试验设计

1．1．1 试验目的

1．1．2 试验设计

1．1．3 入选标准

1．1．4 排除标准

1．1．5 观察指标

1．1．6 终止标准

1．1．7 临床终点

1．1．8 试验用药

1．1．9 初诊筛查及随访(见附录1)

1．1．10 有效性和安全性评价

1．1．11 数据管理

1．1．12 病例脱落

1．1．13 伦理学要求

1．1．14 资料保存

1．1．15 标本留取细则

1．1．16 各类试验说明

1．1．17 统计分析方法

1．2 结果

1．2．1 对列随访情况

1．2．2 基线临床特征

1．2．3 GnRH兴奋实验结果

1．2．4 hCG兴奋试验结果

1．2．4 hCG兴奋试验结果相关性分析

1．2．6 基线胰岛素抵抗指数HOMA-IR的影响因素

1．2．7 随访过程中三组患者的发育及生育指标变化趋势

1．2．8 达到临床终点患者的治疗有效率比较

1．2．9 不同组别产生精子的平均时间

1．2．10 精子生成的影响因素和预测因子

1．2．11 序贯组完成随访时各项指标比较

1．3．讨论

1．4．结论

第二章 先天性肾上腺皮质增生症的临床与分子生物学研究

2．1 对象和方法

2．1．1 对象

2．1．2 研究步骤

2．1．3 生化检查及激素测定

2．1．4 影像学检查

2．1．5 染色体核型检查

2．1．6 分子遗传学研究方法

2．1．7 统计学方法

2．2．结果

2．2．1 11-羟化酶缺陷症

2．2．2 17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

2．3 讨论

2．4．结论

综述

附录1

附录2

附录3

致谢

参考文献

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