肿瘤穿透肽介导的神经胶质瘤靶向脂质体递药系统研究

摘要

神经胶质瘤发病率高、患者存活期短，临床现有手段难以将其治愈。现有的神经胶质瘤靶向分子由于在肿瘤组织中的低渗透性而无法介导靶向递药系统渗透到整个肿瘤组织。神经毡蛋白-1（NRP-1）是一种在神经胶质瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞表面均有高表达的受体。RGERPPR多肽，NRP-1的特异性配体，是一种肿瘤穿透肽，具有穿透肿瘤血管壁和肿瘤组织的能力。本研究拟采用“NRP-1介导靶向”策略，开展 RGERPPR多肽修饰的阿霉素脂质体递药系统对神经胶质瘤的靶向治疗研究，以期达到：通过静脉注射给药，脂质体与神经胶质瘤血管内皮细胞表面 NRP-1受体特异性结合，穿透肿瘤血管壁，并渗透进入整个肿瘤组织内部；在神经胶质瘤细胞表面 NRP-1受体的介导作用下，脂质体进入肿瘤细胞，发挥阿霉素的抗肿瘤生长作用，实现对神经胶质瘤靶向治疗的目的。
　　本文首先合成了RGERPPR-PEG-DSPE并利用其制备了RGERPPR多肽修饰的脂质体（RGE-LS），经检测，脂质体平均粒径约为90nm，分布均匀。细胞摄取实验和近红外活体成像实验表明RGE-LS显示出增加的神经胶质瘤细胞摄取和颅内神经胶质瘤分布。细胞毒性实验和体内抗神经胶质瘤研究证明 RGERPPR多肽的修饰可显著增加阿霉素脂质体对神经胶质瘤细胞的生长抑制作用，并显著延长神经胶质瘤动物模型的生存时间。最后，免疫荧光染色分析实验证明RGE-LS能够穿透肿瘤血管和肿瘤实质，并渗透进入整个肿瘤组织。实验结果表明肿瘤穿透肽修饰是提高阿霉素脂质体抗神经胶质瘤作用的一种有效策略。本研究成果将为解决当前神经胶质瘤和其它肿瘤的主动靶向治疗困境提供一种新的思路。

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第一章绪论

1.1研究意义

1.2研究背景

1.3课题设计和研究内容

第二章 肿瘤穿透肽RGE合成及RGE-脂质体递药系统的构建

2.1 DSPE-PEG-RGERPPR的合成及表征

2.2 RGE-脂质体递药系统的构建与表征

2.3本章小结

第三章 RGE-脂质体的体内外神经胶质瘤靶向性评价

3.1 RGE-脂质体的体外神经胶质瘤靶向性评价

3.2 RGE-脂质体的体内神经胶质瘤靶向性评价

3.3本章小结

第四章 RGE-阿霉素脂质体的抗神经胶质瘤活性评价

4.1 RGE-阿霉素脂质体体外抗神经胶质瘤细胞活性评价

4.2 RGE-阿霉素脂质体的体内抗神经胶质瘤活性评价

4.3本章小结

第五章 RGE-脂质体的肿瘤穿透性能评价

5.1 RGE-脂质体的肿瘤穿透性能评价

5.2本章小结

第六章 结束语

6.1主要工作与创新点

6.2后续研究工作

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间已发表或录用的论文及已申请的专利