血红蛋白变异性和铁调素在维持性血液透析患者肾性贫血中的应用

摘要

目的：分析2011年到2015年期间，上海瑞金医院单中心维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者血红蛋白（hemoglobin，Hb）达标率和贫血相关指标情况。探讨增加Hb检测频率对Hb变异性的影响，分析Hb变异性的影响因素及其与预后的关系。进一步检测MHD患者血浆铁调素（hepcidin）水平，分析其与Hb变异性、贫血相关指标、左室肥厚和血管钙化的相关性，探讨其在MHD患者中的应用价值。
　　方法：⑴入选2011年至2015年5年期间瑞金医院MHD患者，每半年评估一次患者 Hb达标率、贫血相关指标、红细胞生成刺激剂（erythropoiesis stimulating agent，ESA）和静脉铁剂使用情况。⑵选取2011年1月瑞金医院MHD患者，2011年1月至2012年12月期间每2个月检测1次Hb，2013年1月至2014年12月期间每月检测1次 Hb，分析 Hb变异性，比较增加 Hb检测频率对 Hb变异性的影响。⑶单中心、前瞻性、队列研究。纳入2011年1月至2011年12月期间于瑞金医院血液透析中心接受维持性血液透析治疗的患者，收集患者入组时一般资料及生化指标，观察1年，观察期内每2月评估Hb值，并进行Hb变异性分析。随访至2015年12月，记录终点事件和时间。⑷收集患者透析前血浆标本，应用酶联免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法测定血浆 hepcidin水平，分析hepcidin与Hb变异性、贫血相关指标、ESA、铁代谢指标、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）之间的相关性，探讨hepcidin的危险因素及其与心血管指标之间的关系。
　　结果：①共收集2613例次MHD患者贫血相关指标情况。比较2011年1月和2015年7月两次贫血相关指标，发现2015年7月红细胞计数（red blood cell，RBC）显著升高（P=0.012），铁蛋白和转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）显著降低（P均＜0.001），而每周ESA剂量显著升高（P＜0.001）。以Hb≥110g/L定义为患者 Hb达标，各时间点 Hb达标率分别为46.78％、47.46%、47.33%、47.06%、44.60%、48.16%、47.19%、47.64%、50.18%、51.07%。2015年7月根据年龄分组不同性别之间 Hb达标情况的比较，45-64岁患者男性 H b达标率显著高于女性患者（P=0.012），65-74岁和75岁以上患者男性 Hb达标率略高于女性患者（P=0.486、0.694），三组Hb达标率男性患者均高于女性患者。而20-44岁患者男性H b达标率略低于女性患者（P=0.458）。收集患者静脉铁剂使用情况，各时间点静脉铁剂使用率分别为11.59%、10.55%、10.69%、12.94%、21.22%、10.99%、13.11%、11.37%、12.82%、13.21%。②共纳入133例MHD患者，每2月检测1次MHD患者Hb剩余标准差、Hb个体改变及标准差均显著高于每月检测1次。每2月检测和每月检测1次，围绕目标范围分组均主要分布在高波动（high-amplitude fluctuation，HA）组，分别占72.18%、74.44%；其次是围绕目标范围下限波动（low-amplitude fluctuation with low Hb levels，LAL）组，分别占20.30%、18.80%；围绕目标范围上限波动（low-amplitude fluctuation with high Hb levels，LAH）组分别占2.26%、3.76%；持续低于目标范围（consistently low，CL）组分别为4.51%、1.50%；持续高于目标范围（consistently high，CH）组分别为0.75%、1.50%；两组患者均无持续达标。围绕目标范围分组评估 Hb变异性，发现两组间分布无显著差异。每2月检测和每月检测1次，Hb个体振幅分组主要分布在＞20g/L组，分别占63.16%、69.17%；其次是11~20g/L组，分别占30.83%、30.83%；0~10g/L组患者最少，分别占6.02%、0.00%。个体振幅分组描述 Hb变异性，两组差异显著。③共入组255例 MHD患者，多因素logistic回归分析发现，低体重指数（body mass index，BMI）、低转铁蛋白水平、血管通路类型改变和高ESA抵抗指数（erythropoitin resistance index，ERI）值与Hb高变异显著相关。随访3年，68例（26.67%）MHD患者死亡。Kaplan-Meier分析发现，LAH组MHD患者，其全因死亡率及心血管死亡率均较高（P值分别为0.039、0.015）。建立多因素 Cox风险比例模型发现，LAH组患者的全因死亡率、心血管死亡率分别是LAL组的1.89倍（95%CI,0.81-4.40）、4.38倍（95%CI,1.58-12.15）。多因素分析发现，老龄、高透前收缩压（systolic pressure，SBP）、合并糖尿病、高红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）、低白蛋白水平、低尿素下降率（urea reduction rate，URR）和低血流量是全因死亡的独立危险因素，而老龄、高透前 SBP、高 RDW、低平均血红蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）和低URR是心血管死亡的独立危险因素。④216例 MHD患者中位 hepcidin水平是2952.66 pg/ml，四分位间距是（1131.38-6076.72）pg/ml。Hepcidin水平与RBC、Hb、HCT、总铁结合力（total iron binding capacity，TIBC）、转铁蛋白呈显著负相关，与MCH、平均血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）、TSAT、铁蛋白、CRP、每周ESA剂量呈显著正相关，逐步多元线性回归显示 BMI、铁蛋白、CRP是影响 hepcidin水平的独立危险因素，TIBC是保护因素。Hepcidin水平与腹主动脉钙化（abdominal aortic calcification，AAC）受累节段及AACS显著正相关。研究没有发现hepcidin与H b变异性指标、心超指标的关系。
　　结论：本中心MHD患者Hb达标率逐渐升高，但总体达标率仍较低，每周ESA剂量逐年升高。目前已加强对 MHD患者铁代谢评估。虽然我科透析患者静脉铁剂使用率并不高，但患者的平均血清铁、铁蛋白和 TSAT均达标。每月1次检测血红蛋白水平适合我国的临床实践，可显著减低 Hb变异性，维持 H b水平稳定。Hb变异性本身不能独立预测MHD患者的预后，但是，围绕目标范围上限波动的MHD患者全因死亡率及心血管死亡率最高。在MHD患者中，hepcidin水平与贫血、铁代谢指标显著相关，且与炎症指标、AAC也显著相关。

目录

缩略词表

前言

第一部分 维持性血液透析患者血红蛋白达标和治疗的5年调查

1.1引言

1.2对象与方法

1.3研究结果

1.4讨论

第二部分增加血红蛋白检测频率对血红蛋白变异性的影响

2.1引言

2.2对象与方法

2.3研究结果

2.4讨论

第三部分血红蛋白变异性危险因素分析及与预后的相关性研究

3.1引言

3.2对象与方法

3.3研究结果

3.4讨论

第四部分维持性血液透析患者血浆铁调素水平及其影响因素分析

4.1引言

4.2对象与方法

4.3研究结果

4.4讨论

结论

参考文献

致谢

攻读学位期间发表文章

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