基于AGEs交联结构逆转血管硬化化合物的设计、合成和生物活性评价

摘要

该文以AGEs交联为靶点,进行逆转老年性和糖尿病型血管硬化药物的研究.根据先导化合物ALT-711的作用机理和结构特征,设计新类型的虚拟先导优化组合化合物库,采用MOPAC方法计算活性位点的负净电荷,对化合物库进行虚拟筛选,确定优选化合物;构建虚拟先导发现组合库,采用DiverseSolution的BCUT描述符定义类药性分子的化学空间和活性分子的化学空间,并进行多样性和类药性评价.

目录

文摘

英文文摘

第一章研究背景和立题依据

1 AGEs和AGEs蛋白交联结构的形成

2 AGEs及其交联结构的病理作用机制

3 AGEs及其交联结构与疾病的关系

4以AGEs交联结构为靶点防治血管硬化药物的研究

5前景展望

第二章AGEs交联结构裂解剂的设计

1基于先导化合物裂解机理的合理药物设计

2基于分子多样性和类药性的药物设计

3虚拟库优选化合物的合成

第三章目标化合物的合成

1 3-取代-3-硒唑嗡溴化物的合成

2 4,5-取代-3-(1-取代-2-氧-2-噻吩-2-基-乙基)-3-噻唑嗡溴化物的合成

3 4,5-取代-3-(1-取代-2-氧-2-硒吩-2-基-乙基)-3-噻唑嗡溴化物的合成

4咪唑并硒唑类目标化合物的合成

5合成工作总结

合成目标化合物结构一览表

实验部分

第四章生物活性和药理学作用评价

1裂解体外制备AGE-BSA-胶原交联结构的ELISA筛选试验

2裂解红细胞表面交联IgG的生物试验

3优选化合物对糖尿病大鼠血管顺应性的影响

4优选化合物对糖尿病大鼠尾胶原溶解性的影响

5优选化合物的急性毒性初步试验

6总结

第五章目标化合物的量子化学研究

1从头计算的理论和计算方法

2咪唑并硒唑类目标化合物结果和讨论

3季胺盐类目标化合物的结果和讨论

4基于Kbase的定量构效关系研究

5总结

第六章总结

致谢

参考文献

附录

1缩略语

2发表文章和申请专利

3化合物代表性图谱