抗乙肝新药Entecavir的结构论证及其非对映异构体的合成

摘要

Emecavir是由美国Bristol-Myers Squibb公司研制开发的一种能有效抑制乙肝病毒(HBV)复制的2，-脱氧鸟嘌呤碳环核苷类似物。本论文通过多种检测手段对Emecavir进行结构论证并设计了一条合成其(1R,3R,4S)非对映异构体的新路线。 由于Entecavir是一个具有三个手性中心的复杂取代五元碳环与鸟嘌呤形成的核苷类似物，我们对其结构论证除了确定其化学结构外，还必须进行立体构型论证。通过全面分析Entecavir的合成路线，我们发现主要可能存在的立体异构体为Entecavir的对映异构体和(1R,3R,4S)非对映异构体。通过对化合物C的构型控制，排除了对映异构体的存在；同时，合成了(1R,3R,4S)非对映异构体，并通过HPLC-MS检测手段进一步论证了Entecavir的立体结构。上述结构论证方法对具有三个手性中心的复杂药物的立体结构论证方法未见文献报道，并且，此方法已通过国家食品药品监督管理局审评中心的技术审核，为治疗乙肝重磅型新药Entecavir在国内上市后的质量控制提供了新型标准。 在查阅文献及已有工作的基础上，我们设计了～条合成其(1R,3R,4S)非对映异构体的新路线。该合成路线以(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇为起始原料，巧妙的运用了羟基的MitsLmobu反应及t-BuOOH/VO(acac)<,2>的反应体系的环氧化的立体定位效果，成功获得了合成(1R,3R,4S)非对映异构体的关键中间体B’。然后再通过上苄基保护基、双分子亲核取代反应、上对甲氧苯基二苯基甲基保护基、Dess-Mrtin氧化反应、亚甲基化、脱除鸟嘌呤环上的苄基和对甲氧基苯基二苯基甲基保护基、再脱除两个苄基保护基得到目标产物。

目录

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摘要

一、前言

二、结构论证

三、Entecavir的(1R，3R，4S)非对映异构体的合成

(四)参考文献

致谢

附图