降血脂药立普妥的合成路线优化

摘要

立普妥是一种他汀类药物，其通过抑制肝组织中，对合成胆固醇起关键作用的第一限速酶---3-羟基-3-甲基戊二酰酶A(HMG-CoA)的活性，使LDL粒子、血清胆固醇、LDL胆固醇水平下降从而有效治疗、预防高胆固醇血症和混合型高脂血症。
　　本文主要进行了立普妥合成路线的优化，其关键步骤是在Pd-NHC的催化下，通过筛选溶剂，碱，反应时间，反应温度等实现了由碘代物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-（1-异丙基）-3-苯基-4-碘-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯（化合物13）插羰反应直接构建(4R-cis)-6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[（苯胺）羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯（化合物14）的酰胺键，收率为46.9％。
　　同时我们优化了立普妥合成路线的前两步反应:Knoevenagel缩合反应和stetter反应。通过我们的优化，Knoevenagel缩合反应得收率提高到了95.4％，stetter反应的收率提高到了56.3％，即这两步的总收率提高到了53.7％，大大提高了前两步的总收率。

目录

摘要

缩略语简表

第1章 前言

1．1 插羰构建酰胺键反应综述

1．2 立普妥合成路线综述

1．2．1 Paal-Knorr合成法

1．2．2 插羰法

1．2．3 [3+2]关环法

1．2．4 氮杂witting反应

第2章 立普妥合成方法初步探索

2．1 Knoevenagel缩合反应

2．1．1 讨论

2．2 Stetter反应

2．2．1 Stetter反应的进一步探索

2．3 Paal-Knorr反应和碘代反应

2．4 插羰反应

2．5 小结

第3章 实验部分

3．1 4-甲基-3-氧-2-苯亚甲基戊酸甲酯(化合物35)的合成

3．2 5-甲基-2-苯基-1-(4-氟苯)-1，4二酮(化合物12)的合成

3．3 4-甲基-3-酮-1-苯基-1戊烯(化合物37)的合成

3．4 (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(化合物13)的合成

3．5 (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-碘-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(化合物14)的合成

3．6 (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(化合物9)的合成

参考文献

致谢

附图

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