上海长风社区中老年人群非酒精性脂肪性肝病与血清骨钙素、肝酶及性激素水平的关系研究

摘要

第一部分上海长风社区中老年人群肝脏脂肪含量与血清骨钙素水平的关系研究
　　研究目的:
　　本研究旨在探索上海中老年人群非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholicfatty liver disease，NAFLD)与血清骨钙素水平的相关性，评估在不同性别人群中NAFLD患病的独立危险因素以及骨钙素对肝脏脂肪含量的影响。
　　研究方法:
　　本研究是一项以社区为基础的横断面研究，研究对象为2010年5月至2012年6月期间上海长风社区连续入组的4576例受访者。采集所有受访者的人口学资料、现病史、既往史、生活方式、人体学参数、血清生化指标及超声肝脏脂肪定量。计算体质指数(BMI)、腰臀比、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能(HOMA-β)、肝脏脂肪含量等相关参数。排除饮酒、乙肝/丙肝感染以及肝、肾功能不全者，最终共3308例（男性1146例，女性2162例）受访者纳入统计，分析非酒精性脂肪性肝病与血清骨钙素水平的相关性，并选择其中无糖尿病病史者2970例（男性999例，女性1971例）进行亚组分析。
　　研究结果:
　　1.本研究共3308例受访者纳入分析。受访者年龄中位数（四分位间距）为61.0(55.0-69.6)岁，骨钙素为19.6(15.4-24.8)ng/ml，肝脏脂肪含量为5.5(2.5-11.7)％。男性受访者的年龄、体重、BMI、腰围、臀围、腰臀比、收缩压、舒张压、FBG、PBG、ALT、GGT、UA、BUN、Cr均高于女性，差异存在统计学意义(P＜0.05);FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TC、LDL-c、HDL-c、OCN、LFC低于女性水平，差异存在统计学意义(P＜0.05)。
　　2.根据超声测定肝脏脂肪含量≥9.15％诊断NAFLD，按照是否存在NAFLD将受访者分为两组。NAFLD患者的体重、BMI、腰围、臀围、腰臀比、收缩压、舒张压、ALT、AST、GGT、UA、FBG、PBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG均高于正常组，差异存在统计学意义(P＜0.001);年龄及血清骨钙素水平低于正常组，差异存在统计学意义(P＜0.01);两组间LDL-c水平的差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　3.Spearman偏相关性分析显示，校正性别、年龄、BMI后，肝脏脂肪含量与体重、腰围、腰臀比、DBP、ALT、AST、GGT、UA、FBG、PBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG正相关(P＜0.05)，与HDL-c、Cr、OCN负相关(P＜0.05)，与LDL-c无相关性。
　　4.NAFLD的独立影响因素:多元logistic回归分析显示，对于女性，体重、UA、eGFR、TG和FINS是NAFLD的独立危险因素，而OCN对NAFLD具有保护作用(β=-0.017，OR(95％CI)=0.983(0.969，0.996))。对于男性，体重、TG和腰围是男性NAFLD患病的危险因素，而年龄是NAFLD的保护因素，OCN与NAFLD无独立相关性。此外，无糖尿病亚组受访者NAFLD患病与血清骨钙素的独立相关性与上述结果一致。
　　5.LFC的独立影响因素:多元线性逐步回归分析显示，对于女性，体重、TG、FINS、UA、eGFR、FBG与LFC独立正相关(P＜0.01)，而HDL-c与LFC负相关，OCN不是女性LFC的独立影响因素。对于男性，TG、UA、腰围与LFC独立正相关(P＜0.05)，而年龄与LFC独立负相关，骨钙素与男性LFC无独立相关性。无糖尿病亚组中OCN与LFC同样没有相关性。
　　6.以肝脏脂肪含量在5％、10％、15％、20％为切点，将无糖尿病亚组受访者分为5层。体重、BMI、腰围、臀围、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-c和ALT自第二层（LFC=5.1-10％）起显著升高(P＜0.05)，腰臀比、血压、血糖、AST、GGT和UA水平自第三层（LFC=10.1-15.0％）起显著升高(P＜0.05)，并随着肝脏脂肪含量增加呈升高趋势(P＜0.05)。HDL-c水平自第二层（LFC=5.1-10％）起显著下降，并随着肝脏脂肪含量增加进一步降低(P＜0.05)。血清骨钙素水平在LFC超过10％后逐渐下降，与前两层的差异存在统计学意义(P＜0.05)，并且，采用协方差分析校正年龄后，骨钙素水平的差异仍存在统计学意义(P＜0.05)。
　　7.分析血清骨钙素的独立影响因素。多元线性回归分析显示，在女性中，骨钙素与年龄、SBP、HDL-c独立正相关(P＜0.05)，与LFC（β=-0.058，P=0.020）、BMI、PBG、HOMA-β独立负相关(P＜0.05)。在男性中，骨钙素与年龄及PBG独立负相关(P＜0.05)。
　　结论:
　　在中老年人群中，非酒精性脂肪性肝病患者血清骨钙素水平较低。女性骨钙素对非酒精性脂肪性肝病具有微弱的独立保护作用;而在两性中，血清骨钙素水平与超声测定的肝脏脂肪含量均无独立相关性。
　　第二部分上海长风社区中老年人群利用血清肝酶水平预测非酒精性脂肪性肝病患病风险的研究
　　研究目的:
　　本研究的目的是探索上海长风社区中老年人群非酒精性脂肪性肝病与肝酶水平的相关性，并进一步确定肝酶诊断非酒精性脂肪性肝病的最佳切点。研究方法:
　　2010年5月至2012年6月期间，本研究共连续招募受访者4576例。受访者为来自上海长风研究的中老年人群，年龄在45岁及以上。所有受访者均完成标准化问卷调查、人体学参数采集、血清生化标本检测和超声肝脏脂肪含量测定。排除饮酒，乙肝/丙肝感染，以及肝、肾功能不全者，最终共3308例受访者纳入分析。以超声检测的肝脏脂肪含量超过9.15％作为脂肪肝诊断标准，应用受试者特征工作曲线确定肝酶诊断脂肪肝的最佳切点。
　　研究结果:
　　1.本课题共纳入3308例受访者，其中男性1146例，女性2162例。受访者年龄中位数为61.0(55-69.6)岁，BMI中位数为23.9(21.9-26.2)kg/m2，肝脏脂肪含量中位数为5.5(2.5-11.7)％。男性、女性ALT中位数分别为17(13-24) U/L、15(12-21) U/L，AST中位数分别为20(17-24) U/L、20(17-23) U/L，GGT中位数分别为25(19-36) U/L、20(16-29) U/L。
　　2.分析肝酶与代谢水平的相关性。 Spearman偏相关分析显示，ALT、AST、GGT与肥胖相关指数，血压、血糖、胰岛素抵抗、血脂密切相关(P＜0.05)。
　　3.受试者特征工作曲线分析提示，ALT、AST、GGT和ALT/AST诊断非酒精性脂肪性肝病的最佳诊断界点在女性分别为16.5U/L、21.5U/L、18.5U/L和0.85，在男性分别为17.5U/L、23.5U/L、28.5U/L和0.90。其中ALT/AST用于NAFLD诊断的曲线下面积最大（分别为女性0.685，男性0.693）。
　　4.多元Logistic回归分析显示，ALT、ALT/AST与非酒精性脂肪性肝病之间存在量效关系。校正年龄、BMI、腰围、SBP、FBG、PBG、TG、HDL-c后，以ALT第一个四分位层作为参照，男性和女性NAFLD患病相对风险的OR值在ALT第三分位层分别显著升高至男性1.987，女性1.481(P＜0.05);以ALT/AST第一个四分位层作为参照， NAFLD患病相对风险的OR值在ALT/AST的女性第四分位层升高至2.124，男性第三分位层显著升高至1.756(P＜0.05)。
　　结论:
　　中老年人群血清肝酶水平与多种代谢指标密切相关。肝酶在正常范围内轻度升高仍伴随NAFLD患病风险的增加。以超声肝脏脂肪定量方法为参照，ALT、AST、GGT、ALT/AST诊断NAFLD的最佳切点在男性分别为17.5U/L、23.5U/L、28.5U/L和0.90，女性分别为16.5U/L、21.5U/L、18.5U/L和0.85。新的诊断切点具有较高的诊断敏感度，更适用于NAFLD的筛查。
　　第三部分上海长风社区中老年人群非酒精性脂肪性肝病与性激素的关系研究
　　研究目的:
　　本研究旨在探索上海长风社区中老年男性及绝经后女性非酒精性脂肪性肝病与血清雌二醇及睾酮水平的相关性。
　　研究方法:
　　本研究纳入了2010年5月至2012年6月期间上海长风研究连续招募的45岁及以上受访者4576例。采集人口学资料、现病史、既往史、人体学参数、血清生化标本检测及超声肝脏脂肪含量测定。计算体质指数(BMI)、肝脏脂肪含量(LFC)等相关参数。排除数据不全、未完成肝脏超声脂肪定量检测、有饮酒史、乙肝表面抗原和/或丙肝抗体阳性、肝功能异常(ALT和/或AST＞1.5倍正常值)、肾功能异常(eGFR＜60 mL/min per1.73 m2)者共1268例后，最终入组样本量为3308例（男性1146例，女性2162例）。其中，有3例受访者未完成雌二醇(E2)检测，1119例受访者（男性23例，女性1096例，其中绝经后女性1037例）雌二醇水平低于检出下限(＜18.35 pmol/L)，剩余2186例受访者（男性1121例，女性1065例）有血清雌二醇水平数据。另外，有4例受访者未完成睾酮(T)水平检测，132例受访者睾酮水平低于检出下限(＜0.087 nmol/L)，24例受访者睾酮水平高于检出上限(＞57.05 nmol/L)，剩余3148例受访者（男性1125例，女性2023例）有血清睾酮水平数据。本研究评估了不同性别人群性激素水平与NAFLD及LFC的相关性。
　　研究结果:
　　1.249例未绝经女性年龄中位数为50.8(49.3-53)岁，BMI23.2(21.5-25.5) kg/m2，LFC5.5(2.7-11)％;其中199例E2高于检出下限，中位数为262.7(77.7-543.0)pmol/L，242例T水平未超出检测范围，中位数为0.64(0.45-0.91) nmol/L。绝经后女性年龄中位数为61.6(56.1-70.0)岁，BMI23.8(21.7-26.1)kg/m2，LFC5.8(2.7-12.1)。其中854例E2高于检出下限，中位数为35.8(26.1-35.8)pmol/L，1761例T水平未超出检测范围，中位数为0.58(0.37-0.85) nmol/L。未绝经女性与绝经后女性相比，年龄、腰围、腰臀比、SBP、FBG、PBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、 LDL-c、肝酶、BUN、Cr、UA均较高(P＜0.05)，差异存在统计学意义。
　　2.将绝经后女性分为5层:E2低于检出下限的1037例绝经后女性为第一层，并将854例雌二醇高于检出下限的绝经后女性按照E2水平四分位分层，比较各层代谢水平:随着E2水平升高，BMI、腰围、FINS及HOMA-IR呈升高趋势，血脂谱呈降低趋势，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
　　3.按照LFC在5％、10％、15％、20％将E2高于检出下限的绝经后女性分为5层，E2和T在各分层间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。
　　4.绝经后女性性激素、LFC的相关性分析:由于血清雌二醇、睾酮水平及肝脏脂肪含量均为偏态分布，在分析前对E2和T数据做了负对数转换。对于有完整数据的绝经后女性，偏相关分析显示，校正年龄、BMI后， E2与T正相关(P＜0.001)，与ALP、LFC负相关(P＜0.05);T与所有代谢参数均无相关性;肝脏脂肪含量与腰围、FBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TG、ALT、AST、GGT正相关(P＜0.05)，与HDL-c、E2负相关(P＜0.05)。
　　5.E2高于检出下限的绝经后女性NAFLD患病的独立相关因素:多元logistic回归分析提示，BMI、FBG、TG、ALT、HOMA-β是NAFLD的独立危险因素(P＜0.05)，而年龄、E2(β=-0.002，OR(95％CI)=0.998(0.996，1.000))是NAFLD的保护因素(P＜0.05)。
　　6.E2高于检出下限的绝经后女性LFC的独立相关因素:多元线性逐步回归分析显示， BMI、TG、ALT、HOMA-β、FBG是肝脏脂肪含量的独立危险因素(P＜0.05)。
　　7.1121例E2高于检出下限的男性的年龄中位数（四分位区间）为63(56.4-71.7)岁，BMI24.3(22.6-26.3)kg/m2, E2101.1(80.4-127) pmol/L,T16.5(12.8-21.2) nmol/L，LFC5(2.1-11.4)％，NAFLD检出率为31.8％。
　　8.按照LFC在5％、10％、15％、20％将男性分为5层，LFC超过5％后T水平降低，LFC超过10％后E2水平降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
　　9.偏相关分析显示，对于E2高于检出下限的男性，校正年龄、BMI后，E2与HOMA-β、ALP、T正相关(P＜0.05)，与TG、HDL-c、LFC负相关(P＜0.05);T与HDL-c、E2正相关(P＜0.05)，与腰围、FBG、FINS、TG、LFC负相关(P＜0.05);LFC与腰围、FINS、HOMA-β、TG、ALT、AST正相关(P＜0.05)，与E2、T负相关(P＜0.05)。
　　10.E2高于检出下限的男性多元logistic回归分析提示，BMI、腰围、ALT和HOMA-β是NAFLD的独立危险因素(P＜0.05)，而年龄、E2(β=-0.002，OR(95％CI)=0.998(0.996，1.000))是NAFLD的保护因素(P＜0.05)。
　　11.E2高于检出下限的男性LFC的多元线性逐步回归分析显示， BMI、HOMA-β、ALT是肝脏脂肪含量的独立危险因素(P＜0.05)，而T（β=-0.109，P=0.001)、年龄和E2(β=-0.074，P=0.011)是肝脏脂肪含量的独立保护因素(P＜0.05)。
　　结论:
　　在雌二醇≥18.35pmol/L的中老年男性和绝经后女性人群中，校正多种代谢相关因素后，雌二醇仍是NAFLD患病的独立保护因素。并且，男性肝脏脂肪含量与雌二醇和睾酮水平均独立负相关，而绝经后女性的雌二醇和睾酮均不是肝脏脂肪含量的独立影响因素。

目录

摘要

前言

第一部分 上海长风社区中老年人群肝脏脂肪含量与骨钙素的关系研究

研究背景

研究对象、材料与方法

结果

讨论

结论

第二部分 上海长风社区中老年人群血清肝酶水平预测非酒精性脂肪性肝病患病风险的研究

研究背景

研究对象、材料与方法

结果

讨论

结论

第三部分 上海长风社区中老年男性及绝经后女性非酒精性脂肪性肝病与性激素的关系研究

研究背景

研究对象、材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

附录

综述 骨钙素与非酒精性脂肪肝关系研究进展

致谢

声明