磁共振扩散加权成像定量分析放射性脑损伤微观病理改变的动物实验及临床应用研究

摘要

背景资料:射放治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，也是部分肿瘤的根治性手段。据1998年世界卫生组织统计，全身恶性肿瘤控制率为45％，手术占22％，放疗占18％。大约有超过70％的恶性肿瘤患者有过放疗的经历。然而，射线在杀灭肿瘤细胞的同时又不可避免的造成正常组织的损伤。放射性脑损伤(radiationinjuryofbrain)是一种由各种原因放疗所致的脑组织放射性反应综合征，是头颈部恶性肿瘤放射治疗后导致的严重远期并发症之一。随着肿瘤治疗水平的提高患者生存期的不断延长，放射性脑损伤的发病率逐年上升，严重影响患者的生存质量、生存期和预后，甚至导致患者的死亡。 目的: 1.建立早期放射性脑损伤微观病理改变的动物模型。 2.利用动物模型，测量犬脑放疗后脑白质、灰质的ADC值，通过ADC值的变化及与病理组织学对照评估DWI定量分析放射性脑损伤潜伏期脑组织(正常表现脑白质微观病变)微观病理变化的能力。 3.总结放射性脑损伤临床及病理改变以及与之相关的多因素分析。 4.通过测量鼻咽癌放疗后无异常表现患者颞叶的ADC值，评估DWI探测正常表现脑白质微观病变(microscopicdiseaseinnormalappearingwhitematter，NAWM)即放射性脑损伤潜伏期微观病理改变的价值，探索其发展演变的规律。 5.探讨MRDWI定量分析放射性脑病的临床价值和意义。 资料与方法: 1.动物实验选取1～3岁健康杂种犬9只(D1～D9)，体重10～20kg，雌4雄5。射线源使用60Co，采用单次照射，照射野4×4cm，照射距离65cm，照射深度3cm。于照射前和照射后第2、4、8、10、12周分别进行常规MRI和DWI成像，测量照射区域ADC值并与照射前对照，光镜和电镜下观察病理组织学改变。 2.临床应用研究(1)正常对照组随机选取健康志愿者30例，男19例，女11例，年龄30～70岁，平均50岁。脑MRI检查均正常，无神经系统疾病史及可能影响神经系统的疾病。分别测量颞叶白质和丘脑的ADC值，测量层面、部位及兴趣区(ROI)大小与NAWM组一致。 (2)NAWM组随机选取40例放疗后具有正常MRI表现的患者，男22例，女18例，KPS评分均≥60分，年龄32～71岁，平均51岁。按1992年福州会议分期标准分期：T17例，T213例，T312例，T48例；N09例，N111例，N215例，N35例；Ⅱ期8例，Ⅲ期23例，Ⅳa期9例。分别测量颞叶白质和丘脑的ADC值，测量层面、部位和ROI大小与对照组一致。 (3)放射性脑损伤组选取46例放疗后具有异常MRI表现的患者，男36例，女15例，KPS评分均≥60分，年龄27～69岁，平均49.6岁。按1992年福州会议分期标准分期：T18例，T215例，T314例，T49例；N010例，N113例，N217例，N36例；Ⅱ期11例，Ⅲ期25例，Ⅳa期10例。分别测量病变区和对侧相应部位脑组织的ADC值。 3.统计学分析测量结果用x士s表示，统计学处理应用SPSS10.0统计分析软件，组间差异用ANOVA方差分析，两两比较采用配对或独立样本t检验。 结果: 1.动物实验 (1)动物照射后的反应动物照射苏醒后均有食欲减退、活动减少等。D9出现走路不稳、呕吐等急性脑水肿颅压升高的表现。1个月后部分犬右颞部照射野区域犬毛开始稀疏，至2个月时存活犬照射区犬毛全部脱落，D6消瘦明显。至3个月时D5照射区开始出现皮肤反应，D5从第2个月开始不定时、不规则阴道流血至三个月时处死，照射野周围犬毛变白，皮肤色素沉着。 (2)MRI表现照射后第2、4周无明显变化，第8周开始照射侧出现脑萎缩，表现为局部皮质变薄、脑沟增宽、脑室扩大，至第12周两侧大脑半球均萎缩，但脑实质信号强度改变不明显。照射前后犬脑组织ADC值：照射前犬脑白质、灰质和全脑组织的ADC值分别为71.893±4.969mm2/s、69.767±4.327mm2/s、70.83±4.742mm2/s，照射后2周分别为63.66±5.956mm2/s、60.99±7.082mm2/s、62.325±6.626mm2/s，与照射前比较ADC值明显降低，差异均有统计学意义，P值均＜0.0001；照射后4周分别为68.39±5.12mm2/s、65.687±6.798mm2/s、67.038±6.12mm2/s，比照射前明显降低，差异均有统计学意义，P值均＜0.01；照射后8周分别为67.652±4.597mm2/s、66.957±5.337mm2/s、67.463±4.965mm2/s，与照射前比较明显降低，差异均有统计学意义，P值均＜0.05；照射后10周分别为64.8±5.98mm2/s、65.567±5.725mm2/s、65.183±5.817mm2/s，与照射前比较明显降低，差异均有统计学意义，P值均＜0.001；照射后12周分别为66.393±6.908mm2/s、63.453±5.69mm2/s、64.923±6.447mm2/s，与照射前比较明显降低，差异均有统计学意义，P值均＜0.0001。 (3)病理组织学变化光镜下犬脑颞叶、枕叶、小脑及脑干组织内细胞毒性水肿、固缩，脑膜和血管周围淋巴细胞、单核细胞浸润和小血管壁增厚及出血；电镜下可见髓鞘结构变性、疏松和溶解，神经胶质细胞水肿、固缩和轴突呈空虚现象，其内的线粒体肿胀、溶酶体增多、细胞器空泡化和少突胶质细胞变性坏死，血管壁增厚、内皮细胞肥大甚至脱落等。 2.放射性脑病患者临床分析46例放射性脑病患者单侧颞叶病变21例(45.7％)，双侧颞叶受累25例(54.3％)；单程放射治疗者潜伏期为1年5个月至6年10个月，中位时间3年1个月；再程放射治疗者距首程放疗为2年9个月至8年6个月，中位时间5年4个月；临床症状包括头痛、头晕15例，记忆力减退21例，吞咽困难11例，一侧肢体无力11例，共济失调6例，意识障碍6例。颅底射野上界、颅底剂量、再程放疗3个因素是放射性脑病发生的独立影响因素，P值分别＜0.0001、0.01和0.01。 3.放疗后颞叶NAWM组ADC值患者因鼻咽癌放疗后，颞叶白质的ADCav=(0.767±0.135)×10-3mm2/s，ADCT=(0.759±0.139)×10-3mm2/s，两者比较差异无统计学意义(t=0.203，P=0.420)；颞叶灰质的ADCH=(0.892±0.122)×10-3mm2/s，与颞叶白质ADCT比较差异有统计学意义(t=-3.937，P=0.000)；放疗后颞叶白质ADC值较正常对照组降低，ADCav、ADCT组间差异有统计学意义，P值均＜0.05；放疗后颞叶灰质ADC值与正常对照组比较，其大小也呈下降趋势，但组间差异无统计学意义。 4.放射性脑病(RE)组病灶区与对照区脑组织ADC值出现放射性脑病后，水肿期病灶区ADCav=(1.493±0.255)×10-3mm2/s，对照区ADCav=(0.788±0.102)×10-3mm2/s，两者比较差异有统计学意义，P＜0.0001；白质坏死期病灶区ADCav=(2.602±0.380)×10-3mm2/s，对照区ADCav=(1.716±0.162)×10-3mm2/s，两者比较差异有统计学意义，P＜0.0001；灰质病变病灶区ADCav=(1.517±0.106)×10-3mm2/s，对照区ADCav=(0.916±0.037)×10-3mm2/s，两者比较差异有统计学意义，P＜0.0001。 结论: 1.放射性脑损伤单程放射治疗者潜伏期为1年5个月至6年10月，中位时间3年1个月；在众多临床因素中，颅底射野上界、颅底剂量、再程放疗是放射性脑病发生的独立影响因素。 2.放疗后NAWM患者颞叶的ADC值明显降低，与动物实验结果完全一致，其病理基础主要为放疗所致的细胞毒性水肿、血管内皮细胞损伤、白质髓鞘疏松等微观结构的组织学改变。 3.当出现放射性脑病后，ADC值则明显升高，预示着血管源性水肿、脑白质脱髓鞘和纤维素性坏死等改变使水分子的扩散受限减少。 4.MRIDWI是一种活体探测组织水分子微观扩散运动极其敏感的成像技术，在脑组织受照后早期即可探测出ADC的变化，对放射性脑损伤潜伏期NAWM的研究有重要意义。脑组织的ADC值可作为检测放射性脑损伤潜伏期微观病理改变的量化指标。 5.放射性脑损伤NAWM的镜下改变主要有：光镜下犬脑组织内细胞毒性水肿和血管周围水肿，神经细胞水肿和固缩同时存在，脑膜和血管周围淋巴细胞、单核细胞侵润和小血管壁增厚及出血；电镜下可见髓鞘结构变性、疏松和溶解，神经胶质细胞水肿、固缩和轴突呈空虚现象，线粒体肿胀、溶酶体增多、细胞器空泡化和少突胶质细胞变性坏死，血管壁增厚、内皮细胞肥大甚至脱落等。

目录

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引 言

第一部分DWI定量分析放射性脑损伤微观病理改变的动物实验研究

第二部分DWI定量分析放射性脑损伤微观病理改变的临床应用研究

材料与方法

结 果

讨 论

结 论

参考文献

综述 放射性脑损伤与磁共振功能成像（fMRI）

缩略词表

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