驻极体利多卡因贴剂的制备及不同极性驻极体贴剂的比较研究

摘要

透皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤，进入全身血液系统的控制释放剂型[1]，具有三大特点：药物可不受肝脏和胃肠道的首过效应影响；可按需给药，血药浓度稳定；使用方便，是一种安全、有效和方便的给药系统。然而，由于皮肤的天然屏障作用及皮肤结构特点，导致许多有治疗意义的离子性药物、亲水性药物和大分子药物难以通过皮肤途径给药达到有效的局部和全身治疗效果。虽然近年来开发的新型促渗方法，如化学方法中各种化学促渗剂的使用，物理方法中离子导入法、电穿孔法、超声、微针技术、激光和微粒喷注等为大多数有治疗意义的亲水性药物、离子性药物、大分子多肽类药物的经皮透过开辟了广阔的应用前景。但是，克服皮肤屏障作用和提高皮肤的转运能力，发展更新、更有效、使用更方便的促渗技术和经皮给药系统，仍然是经皮吸收研究中一个方兴未艾的领域。 驻极体(Electret)是一类能够长期储存空间电荷和偶极电荷的功能电介质材料[2]。通过电晕充电、等离子充电、热极化和电子束充电技术制备的驻极体能储存大量空间电荷或极化电荷(等效表面电位可高达几千伏)，在合理的存放条件下，驻极体具有很长的电荷储存寿命，例如负电晕充电的多孔聚四氟乙烯驻极体的电荷储存寿命长达106年[3]。驻极体促进药物透皮吸收的研究始于1995年。驻极体作为电活性功能材料，能对皮肤长期提供静电场和微电流，调控皮肤的驻极态(皮肤组织是长期保持电极化状态生物驻极体)和电结构，同时驻极体可做为一种离子驱动源调控离子型药物和非离子型药物经皮吸收过程的动力学规律，增强药物的透皮吸收。因此，驻极体对离子型药物和非离子型药物都具有良好的透皮促渗作用[4-5]。驻极体的主要促渗机制是：(1)持续稳定的静电场作用于皮肤，引起表皮裂隙增大，角质层内的脂质双层排列松弛，形成大量暂时的可渗透的新孔道，当皮肤形成新孔道后，驻极体依赖其稳定的静电场(表面电位)维持孔道的持续开放，保持药物透皮的高通量和可控性；(2)驻极体与皮肤之间的电位差会导致微电流的产生，从而促进离子性药物的经皮转运和渗透[6-7]。此外，驻极体产生的高压静电效应和微电流作为外源性物理因子能够有效的调控细胞凋亡和改善血液循环，有利于药物的体内代谢[8-9]。 盐酸利多卡因(Lidocaine hydrochloride)，分子式为C14H22ON2·HCl·H2O，属于中效局部麻醉药，常被选为模型药物用于透皮给药系统研究。为了进一步系统研究驻极体及其驻极体贴剂对药物的促渗效果，考察促渗效果与不同极性药物以及驻极体表面电位的关系，系统阐明驻极体透皮促渗机理，为研制驻极体透皮给药新剂型提供理论和实验的基础。本文以盐酸利多卡因为模型药物，以聚丙烯薄膜为驻极体材料，通过电晕充电技术和药剂学实验方法制备驻极体和驻极体利多卡因透皮贴剂，通过驻极体实验技术系统研究驻极体及其驻极体利多卡因贴剂的电荷储存能力，借助于体外透皮实验对化学促渗剂及其驻极体对盐酸利多卡因的经皮促渗效果进行比较研究，明确驻极体贴剂的经皮促渗规律及其影响因素，进一步优化利多卡因驻极体贴剂的处方。此外，通过驻极体利多卡因贴剂与驻极体美洛昔康贴剂促渗效果的比较研究，进一步考察了驻极体表面电位对不同模型药物促渗规律的影响以及相互关系，为研发不同类型药物的驻极体透皮贴剂奠定相关的理论和实验基础。 本文以聚丙烯(polypropylene，PP)为驻极体材料和贴剂的背衬材料，通过药剂学实验技术在背衬材料上制备压敏胶贴剂、药物贴剂和含化学促渗剂药物贴剂。通过常温栅控恒压电晕充电方法将聚丙烯、压敏胶贴剂、药物贴剂和含化学促渗剂药物贴剂制备成聚丙烯驻极体、驻极体压敏胶贴剂、驻极体药物贴剂和含化学促渗剂驻极体药物贴剂。利用等温表面电位衰减测量技术研究了聚丙烯驻极体、驻极体压敏胶贴剂、驻极体药物贴剂和含化学促渗剂驻极体药物贴剂的电荷储存能力，以及不同表面电位驻极体对含化学促渗剂驻极体利多卡因贴剂电荷储存稳定性的影响。结果表明：1)无论从PP驻极体的充电面还是背电极测量其等效表面电位随时间的衰减规律，PP驻极体均都呈现出优异的电荷储存稳定性；2)驻极体及其各类驻极体贴剂的等效表面电位(注极面或背电极)按指数规律衰减；3)驻极体及其各类驻极体贴剂均具有良好的电荷储存稳定性，负电晕充电驻极体贴剂的电荷储存稳定性略优于正电晕充电驻极体贴剂的电荷储存能力；4)驻极体贴剂背电极的等效表面电位低于充电电压(保留80％左右)，但能显示出良好的电荷储存稳定性。 本文采用Franz扩散池，通过体外经皮通透实验，在比较研究了正/负极性驻极体和常用的化学促渗剂(氮酮、油酸乙酯、薄荷油)对盐酸利多卡因贴剂透皮吸收影响的基础上，进一步考察了驻极体与化学促渗剂联合使用对盐酸利多卡因贴剂透皮吸收的影响。结果显示：1)1％、3％、5％氮酮，10％油酸乙酯，1％薄荷油利多卡因贴剂作用于皮肤10h，对盐酸利多卡因的透皮增渗倍数(相对于对照组)利多卡因贴剂分别为1.052、1.123、1.664、1.528和1.465倍(P＜0.05)，即促渗能力由大到小依次排序为：5％氮酮＞10％油酸乙酯＞1％薄荷油＞3％氮酮＞1％氮酮。2)正/负极性驻极体作用离体皮肤10h后，正极性驻极体对盐酸利多卡因的促渗能力为对照组的1.823倍(P＜0.05)，其促渗能力优于所考察的所有化学促渗剂。而负极性驻极体对盐酸利多卡因的透皮促渗效果与化学促渗剂组相比，促渗能力没有显著性提高。3)正极性驻极体与化学促渗剂联用对盐酸利多卡因的透皮促渗作用优于负极性驻极体与化学促渗剂联用的作用。其中，正极性驻极体与5％氮酮联用，促渗作用为5％氮酮利多卡因贴剂和对照组的1.787倍(P＜0.05)和2.974倍(P＜0.05)。即正极性驻极体与5％氮酮联用对利多卡因有协同经皮促渗作用。 根据上述研究结果，本文以丙烯酸酯压敏胶为基质，5％氮酮为化学促渗剂，采用有机溶剂挥发法，制备正极性驻极体利多卡因贴剂。单因素考察了增塑剂和交联剂对贴剂粘附性的影响。结果显示：随着增塑剂含量的增加，贴剂的初粘力相应的增加，而持粘力逐渐下降；随着交联剂用量增加，初粘力逐渐下降，而持粘性呈增大后降低的趋势。为了进一步确定处方，本文以贴剂的持粘力和初粘力为考察指标，采用正交实验设计方法对处方进行优选，并对优化后处方工艺质量和贴剂的体外相关指标进行了评价和考察。结果表明：驻极体利多卡因贴剂的体外药物释放规律符合Higuchi方程，其5h的释放量达到了85％；驻极体利多卡因体外经皮实验过程符合零级吸收方程，稳态透皮速率为51.77μg/cm2·h；在恒温恒湿条件下，驻极体的表面电位和贴剂的药物含量稳定，贴剂的粘性适中，对皮肤无毒性、无刺激性，是一种安全有效的药物制剂。 为了考察不同表面电位驻极体、不同表面电位驻极体与化学促渗剂联用对不同极性药物的促渗规律，本文比较研究了含或不含化学促渗剂的驻极体利多卡因贴剂与驻极体美洛昔康贴剂的体外经皮渗透行为。研究结果表明：1)不同表面电位驻极体与促渗剂联用，对美洛昔康的经皮促渗作用分别为美洛昔康贴剂和含油酸乙酯美洛昔康贴剂的2.648～4.498倍(P＜0.05)和1.828～3.064倍(P＜0.05)，促渗能力由大到小依次排序为：-800V＞-1000V＞-600V＞-400V＞-200V＞+1000V。负极性驻极体与促渗剂对美洛昔康的协同促渗作用随驻极体表面电位的增加增强。2)不同表面电位驻极体与化学促渗剂联用对盐酸利多卡因的经皮促渗作用分别为利多卡因贴剂和含5％氮酮利多卡因贴剂的1.614～2.592倍(P＜0.05)和1.058～1.700倍(P＜0.05)，促渗能力由大到小依次排序为：+1000V＞+800V＞+600V＞+200V＞+400V＞-1000V。正极性驻极体与促渗剂对盐酸利多卡因的协同促渗作用也随着驻极体表面电位的增加而增强。3)不同极性驻极体对药物的经皮吸收促进作用，与药物的极性有着密切的关系。 本文研制的驻极体利多卡因贴剂是一种物理促渗方法和化学促渗方法相结合的透皮贴剂。驻极体作为一种新型的安全无毒的物理促渗方法，在本文中显示了其独特的促渗能力，实验证明：驻极体具有优良的药物透皮吸收促进作用，可作为一种新型的促渗方法用于经皮给药；通过对不同极性驻极体对不同极性药物的促渗作用以及与化学促渗剂和驻极体表面电位关系的研究，为进一步阐述驻极体的促渗机理奠定了实验基础。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一章驻极体与驻极体贴剂的电荷储存特性的研究

一、驻极体的主要研究方法

二、仪器与材料

三、驻极体与驻极体贴剂电荷储存性能的研究

四、讨论

第二章驻极体和化学促渗剂促渗作用的比较研究

一、仪器与材料

二、分析方法的建立

三、盐酸利多卡因油／水分配系数的测定

四、化学促渗剂对盐酸利多卡因透皮吸收的影响

五、驻极体对利多卡因贴剂透皮吸收的影响

六、驻极体对化学促渗剂促渗能力的影响

第三章驻极体利多卡因贴剂的研制

一、仪器与材料

二、驻极体利多卡因贴剂的制备

三、讨论

第四章驻极体利多卡因贴剂性质的考察

一、仪器与材料

二、驻极体利多卡因贴剂性质的研究

三、讨论

第五章不同极性驻极体贴剂性质的比较研究

一、仪器与材料

二、分析方法的建立

三、不同表面电位的驻极体对盐酸利多卡因透皮行为的影响

四、不同表面电位的驻极体对美洛昔康透皮行为的影响

五、讨论

小 结

参考文献

驻极体透皮吸收的研究进展

硕士期间发表的论文

致谢