肿瘤血管靶向药物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

摘要

肿瘤是全球性的一种常见病、多发病，严重影响人类的生命健康和生活质量。近年来由于不良的生活习惯及生存环境的恶化，使得肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。因此，合理的肿瘤治疗手段显得格外重要。
　　 由于肿瘤在维持及生长过程中，需要通过血管来提供一切代谢活动的物质，因此肿瘤血管成为抗肿瘤药物作用的重要靶标。肿瘤血管靶向治疗与传统的抗肿瘤药物相比，具有选择性高，毒性小，抗瘤谱广等诸多优势。而肿瘤血管靶向药物能直接作用于肿瘤血管内皮细胞，对依赖于血管系统的多数种类肿瘤皆有有效的治疗作用，因此肿瘤血管靶向治疗作为一种新的治疗手段正在不断应用于临床，而伴随的肿瘤血管靶向药物研究也取得很快的发展。
　　 肿瘤血管靶向药物根据作用机制的不同分为肿瘤血管阻断剂和新生血管抑制剂。肿瘤血管阻断剂中以微管蛋白结合剂最受研究者关注，具有抑痛效应大、细胞毒性小、作用迅速等作用特点，但对肿瘤边缘细胞的作用不理想。新生血管抑制剂直接以血管内皮细胞为靶细胞，干扰肿瘤血管的新生过程，作用靶点包括阻断血管新生因子(如VEGF、bFGF)等。新生血管抑制剂仅对肿痛新生血管有效，毒副作用比较小，不易产生耐药性，适用于处于早期阶段或无系统性转移的实体瘤的预防及治疗，但对已生成的肿瘤血管疗效欠佳。
　　 肿瘤新生血管抑制剂和血管阻断剂在作用机制及治疗时机上有着明显的差异，临床前期的研究也表明，联合使用肿瘤新生血管抑制剂和血管阻断剂能有效地提高肿瘤治疗效果。因此，具有两者双重作用的肿瘤血管靶向药物在临床治疗上会起到优势互补的作用，并在治疗过程中于降低用药量及毒副作用等方面将有着重要的意义。
　　 本论文致力于两个方面的研究：一、以双重抑制剂IMC-03852为先导化合物，设计、合成新型的4-苯基嘧啶类化合物；二、以酩氨酸激酶受体抑制剂SU5416为先导化合物，设计了不同取代的3-取代吲哚-2-酮类化合物化合物。
　　 一、4-苯基嘧啶类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究
　　 以肿瘤血管靶向双重抑制剂IMC-038525为先导物，根据其构效关系及分子叠好和骨架跃迁的原理，设计了一类4-苯基嘧啶类化合物。基于目标化合物结构分析及文献调研，设计了目标化合物的合成路线。以苯硼酸和2，6-二氯嘧啶为起始原料，经硝化、还原、缩合、偶联等六步反应制得目标化合物。共合成了25个新的目标化合物，均为首次报道，所有化合物经1HNMR、MS确证。
　　 考察了所有目标化合物的体外抑瘤活性、部分化合物的微管蛋白抑制活性和VEGFR2激酶抑制活性。初步体外抑瘤活性结果表明：所有目标化合物均有一定的抗肿瘤活性。其中化合物A15、A23和A25对八种测试瘤珠的抑瘤率与多烯紫杉醇相当；化合物A15和A23具有一定的微管蛋白聚合抑制活性，化合物A15和A25有一定的VEGFR2激酶抑制活性；其中，化合物A15同时具有抑制微管蛋白聚合和VEGFR2激酶的活性，显示出初步的血管阻断和抗新生血管双重作用。
　　 二、3-取代吲哚-2-酮类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究
　　 以酪氨酸受体激酶抑制剂SU5416为先导化合物，结合CA4的构效关系及药效团特征，设计出不同取代的3-取代吲哚-2-酮类化合物。以取代的苯胺为起始原料，经缩合、环合、还原、取代等五步反应制得目标化合物。共合成了41个新的目标化合物，均为国内外首次报道，所有化合物经1HNMR、MS确证。
　　 对关键中间体吲哚酮合成的还原反应进行了优化研究。以三乙基硅烷/三氟乙酸还原体系替代文献的水合肼还原体系，反应条件温和、后处理简单、收率从文献的70％左右提高到89％以上。培养部分目标化合物化合物的单晶，经单晶X-衍射测定目标化合物的顺反异构体。总结了顺反异构体的1HNMR中特征烯氢和2’/6’氢的化学位移规律。
　　 考察了部分目标化合物的体外抑瘤活性、微管蛋白抑制活性和VEGFR2激酶抑制活性。结果显示：吲哚酮的苯环为5-OH，6-OMe取代时，化合物B6和B9对三种瘤株的抑制IC50均达到10～80μM；而用4，5，6-OMe取代时，Z构型化合物的抑瘤活性要普遍优于E构型，化合物B16，B17，B22和B23对三种瘤株的抑制IC50均达到5～90μM。此外，化合物B9在体外对微管蛋白和VEGFR-2激酶均有一定程度的抑制活性。
　　 本课题共设计合成了两类66个化合物，均为新结构化合物，为国内外首次报导。