单发肝癌手术切除患者预后危险因素分析及其评分体系的建立

摘要

研究背景和目的：
　　 肝细胞癌，以下简称肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。具有起病隐匿、侵袭性生长迅速、治疗后易复发、病死率高的特点。近年来有数据表明，我国肝癌的发病率呈逐年上升趋势，肝癌死亡率已占我国恶性肿瘤死因的第二位。目前国内外关于肝癌的治疗主要包括手术切除，肝移植，射频消融，肝动脉化疗栓塞(TACE)以及药物治疗等等。但手术切除仍是治疗肝癌的首选方式。
　　 单发肝癌是临床中多见的一种类型，部分肝切除术是治疗此类患者安全、有效的措施。大多数患者手术后能获得较好的长期生存，有报道其5年生存率可以达到37-79％[1,2]。但是部分单发HCC患者手术切除后预后仍不理想，在手术后几个月内便可出现复发和转移，以至于最终死亡。
　　 针对单发性肝癌的研究发现肿瘤大小，肿瘤包膜，肿瘤分化分级，镜下血管侵犯(Microscopic vascular invasion，MVI)，肝硬化等很多因素都能影响HCC患者手术后的预后。就肿瘤大小而言，研究者认为在不同大小肿瘤的手术适应证上存在争议。Andreou A等发现肿瘤直径＞5cm是影响肝癌患者术后生存的独立危险因素，提示肿瘤大小是重要的预后相关因素[3]。但杨连粤等指出单发孤立性肝癌在直径＞5cm时其预后较好，此种类型肝癌手术治疗后其生存与小肝癌相似[4]。Yong Beom Cho等研究也发现单发肿瘤＞5cm的肝癌手术切除后预后较好，其5年生存率达到了52.9％[5]。如何根据患者个体化的情况决定单发性肝癌的手术适应证目前尚未明确。
　　 此外关于肿瘤包膜、肿瘤的分化程度以及肿瘤镜下血管侵犯对患者生存的影响，不同的研究也存在一定分歧。Edward等研究发现，肿瘤包膜是肝癌术后有利的预后因素，认为此类包膜完整肿瘤多分化良好，镜下血管浸润少，伴随MVI的发生率低，手术容易达到完整切除[6]。但Iguchi T等研究发现肿瘤包膜完整与患者更差预后相关[7]，认为包膜形成可伴随着更高的MVI。对于肿瘤分化分级的研究，Yamashita Y-i等报道肝癌高分化的患者手术后的预后明显比低分化的患者好[8]。Kui-Hin Liau等指出在大肝癌中肿瘤分化状态不影响其手术后的预后[9]。Lauwers等发现MVI与肝癌手术后生存呈负相关[10]。而Junichi Shindoh等指出在小肝癌中，MVI不能预测其手术切除后的长期生存[11]。因此在单发性肝癌的研究中，需对上述涉及的重要生存影响因素进行更深入的研究。
　　 此外肝脏局部微环境对肝癌患者生存的影响倍受关注。自从Vauthey等最早发现肝硬化是影响肝癌患者长期生存的危险因素后[12]，诸多研究证实肝硬化这一因素在预测患者生存中的作用。也有研究利用肝硬化相关临床表现，如食道静脉曲张，血小板降低等进行肝癌手术风险预测及预后判断[13][14]。1996年BCLC小组提出临床显著门静脉高压的概念(clinicalsignificantlyportalhypertension，CSPH)，将食管静脉曲张或脾脏肿大伴低血小板血症，等同于HPVG≥10mmHg，并将其视为肝切除术禁忌症[15]。Gi H.Choi等同样发现CSPH是影响肝癌患者长期生存的独立危险因素[16]。但也有不同的意见，Capussotti和Cucchetti等研究则发现有CSPH和无CSPH患者的短期和长期预后结果无明显差异[17，18]。肝硬化对肝癌生存的影响需要进一步研究。
　　 近来也有研究表明术前升高的中性粒/淋巴细胞比(neutrophil-lymphocyteratio,NLR)是肝癌预后的危险因素。Byong Sun Oh等研究发现术前NLR＞2.3的肝癌患者与术后低的生存率密切相关，其作为预后的指标，能很好的反映患者的生存[19]。Karim J.Halazun等研究发现术前NLR＞5的肝癌患者有更差的生存及更高的复发风险[20]。这一反映患者全身炎症状态的因素通过何种机制影响肝癌患者的生存，其是否会影响到单发性肝癌的预后值得研究。
　　 为此本研究回顾性分析了手术切除的单发肝癌患者预后情况，目的是探索单发肝癌手术切除患者中影响其术后预后的因素，建立相关的预后评分体系，以此预测这部分人群行手术切除后的生存及复发状况，并提出单发肝癌最佳的手术适应症。同时对术后高危倾向人群制定合理的预防和治疗办法，提高患者的长期生存率。
　　 方法：
　　 本研究回顾性收集1996年2月至2007年12月在第二军医大学附属东方肝胆医院接受根治性手术切除的1208例单发HCC患者，收集其临床病理资料。相关资料包括性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤包膜、镜下血管侵犯，AFP水平、肿瘤分化程度、肝功能状况及临床分期等数据。所有单发HCC病人满足如下标准:(一)术前影像学检查显示肿瘤为单发性肿瘤，(二)无肉眼血管侵犯，(三)无远处转移。根治性切除定义为手术切除所有可以探查到的肿瘤病灶，并且手术后病理提示切缘阴性的情况，术后3月随访无复发。
　　 单因素生存分析应用Kaplan-Meier法，比较组间的生存曲线采用log-rank法;多因素分析采用Cox风险比例回归模型。单因素分析以P＜0.05纳入多因素分析。以多因素分析显示影响生存的术前危险因素为基础，通过直接计分法建立患者预后评分模型。
　　 结果：
　　 截止随访到2011年3月，在1208例患者中，共有778例患者肝内复发或远处转移，543例死亡，均死于肿瘤复发或转移。患者中位生存时间为75个月。患者1年、3年、5年的生存及无瘤生存率分别为88.0％、71.7％和58.5％以及65.0％、45.7％和37.7％。Cox多因素分析显示影响生存的因素包括CSPH，肿瘤＞5cm，NLR＞2.8，肿瘤包膜不完整，术中输血。而影响复发的因素包括肿瘤＞5cm，谷草转氨酶(Aspartateaminotransferase，AST)≥74u/L，镜下血管侵犯(microvascular invasion，MVI)，肝硬化，乙肝感染，TNMⅡ期，肿瘤包膜不完整，术中输血。通过直接计分法，我们将肿瘤大小，CSPH，肿瘤包膜，NLR四个术前可检测的变量纳入评分。根据积分不同，对患者生存进行预测。当患者术前累积的分数为4分时，术后能获得很好的预后，5年生存率为81％;当患者术前累积的分数为5-6分时，术后能获得较好的预后，5年生存率为66％;当患者术前累积的分数为7-9分时，术后预后较差，5年生存率为44％。
　　 结论：
　　 1、对于行手术切除的单发肝癌而言，肿瘤＞5cm，肿瘤包膜不完整，NLR＞2.8，CSPH及输血是影响其手术后生存的独立危险因素
　　 2、对于行手术切除的单发肝癌而言，肿瘤＞5cm，AST≥74u/L，MVI，肝硬化，乙肝感染，TNMⅡ期，肿瘤包膜不完整，术中输血是影响病人术后复发的独立危险因素
　　 3、根据发现的独立危险因素，将肿瘤大小，肿瘤包膜，NLR，CSPH纳入术前评估。按照术前预测评分模型，当患者手术前累积分数＜7分时，患者能获得较好的长期生存，是最佳的手术适应症。对于术前累积分数7-9分时，患者手术后预后较差。对存在预后不良的患者，加强随诊，以便及时发现术后复发和转移的可能，提供再治疗的机会，使患者术后获得更好的长期生存

目录

声明

摘要

英文缩略词表

前言

病人和方法

一、临床病例资料及纳入标准

二、收集病人的围手术期资料

三、随访

四、统计方法

研究结果

一、患者一般情况

二、术后并发症和预后情况

三、影响生存的单因素及多因素分析

四、影响复发的单因素及多因素分析

五、评分系统预测肝癌患者预后

讨论

总结

参考文献

综述

致谢