中国汉族人群常染色体显性多囊肾病的临床特征、危险因素及干预研究

摘要

目的： 探求中国汉族人群常染色体显性多囊肾病(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease，ADPKD)患者的临床特征及疾病发展的规律；进一步分析影响常染色体显性多囊肾病病程进展的危险因素；研究雷公藤在合并有大量蛋白尿的常染色体显性多囊肾病患者中的治疗作用。 方法： 第一部分“中国汉族人群常染色体显性多囊肾病患者的临床特征”及第二部分“中国汉族人群常染色体显性多囊肾病的危险因素分析”均采用前瞻性纵向队列研究，患者均为2009年6月起至中国上海长征医院肾脏病研究所就诊的ADPKD患者，入组时明确患者的肾小球滤过率≥30ml/min/1.73m2。所有患者入组后开始按照试验方案随访，定期接受病史采集与体格检查、实验室化验以及磁共振等影像学随访。 第三部分“雷公藤治疗常染色体显性多囊肾病研究”，首先采用前瞻性开放标签非对照研究研究雷公藤治疗合并大量蛋白尿的ADPKD的疗效，入组的9例患者均为合并有大量蛋白尿的ADPKD患者。所有患者入组前至少6个月已经接受至少100mg/d的氯沙坦钾治疗，其24小时尿蛋白定量仍持续大于1g/L。然后采用随机对照研究，观察雷公藤治疗不合并大量蛋白尿的ADPKD患者的疗效。 本研究方案流程已经通过上海第二军医大学伦理委员会审评，所有患者入组前的患者均被充分告知服用试验药物可能的获益，以及可能的副作用，所有患者签署知情同意书。 结果： 第一部分“中国汉族人群常染色体显性多囊肾病患者的临床特征”：2009年6月至2011年12月共入组541例患者，平均随访时间14.3±10.6个月（中位数16月，四分位数0-38月），男女患者平均年龄分别为39岁和40岁（范围4到77岁），30岁至45岁区间的患者人数最多，小于30岁与大于45岁的患者人数递减。约四分之三的患者有ADPKD家族史，多囊肝病的患病率约75%。三分之二的患者既往有高血压的病史，使用2种以内降压药物控制血压的人数最多。血肌酐随着年龄的增长而上升，肾小球滤过率随着年龄的增加而下降。在51岁到60岁年龄区间的ADPKD患者，每年下降率最为明显，约为每年-3.5ml/min/1.73m2。血红蛋白、血小板计数在>60岁老年患者中明显下降，尤其是血小板计数。血小板计数与年龄及双肾总积均呈负相关，但与肾小球滤过率呈正相关。入组的ADPKD患者基线水平的平均总肾体积为1265±1002cm3；TKV平均每年增长72±183cm3，年增长率为4.6±10.2%。与男性ADPKD患者相比，女性患者TKV相对较小（1081±891vs.1427±1065ml,P＜0.001），TKV的增长率也相对较小（3.3±11.3vs.5.7±9.2%,P=0.003）。在19至60岁的ADPKD患者中，总肾体积（TKV）与肾小球滤过率（eGFR）呈负相关，TKV越大eGFR越低 第二部分“中国汉族人群常染色体显性多囊肾病的危险因素分析”：发现在19至60岁的ADPKD患者中，总肾体积（TKV）与肾小球滤过率（eGFR）呈负相关，TKV越大eGFR越低。本部分研究发现，Log10尿蛋白/肌酐、Log10TKV基线值、年龄、血小板计数以及高血压史是ADPKD疾病eGFR下降的潜在危险因素。本研究首次发现在老年患者群中血小板计数下降32%（-71×109/l），并且其与肾小球滤过率成正相关，而与双肾总体积呈负相关。回归分析发现血小板计数亦与双肾总体积的增长速度密切相关，提示血小板计数也可能是影响ADPKD患者病情进展的新危险因素及潜在干预靶点。 第三部分首先研究“雷公藤治疗合并有大量蛋白尿的常染色体显性多囊肾病研究”：共入组9例患者，平均年龄39.2±12.1岁，24小时的尿蛋白定量为2,645±1,408mg/d（范围1,004-5,483mg/d）。雷公藤（1mg/kd/d）治疗6个月的治疗后，24小时尿蛋白排定量降至702±418mg/d（范围189-1,215mg/d）；雷公藤治疗后随访7位患者，其中6位患者病情稳定（平均24小时尿蛋白排泄369±145mg/d，范围218-578mg/d），1位患者出现复发（从189mg/d升至1656mg/d）。共计2位患者停药6个月（即第12个月）后再次服用雷公藤治疗，其肾功能及蛋白尿水平一直维持稳定。可逆性的性腺抑制作用是雷公藤应用的最明显副作用。进一步“雷公藤治疗不合并有大量蛋白尿的常染色体显性多囊肾病研究”中，两组起始得的肾脏体积及肾功能无显著统计学差异（分别为2041.6±1337.0ml对比1467.0±722.5ml，以及77.5±29.1ml/min/1.73m2对比67.4±21.9ml/min/1.73m2，P＞0.05）。经过6个月的雷公藤治疗后，未观察到雷公藤制剂对不合并蛋白尿的ADPKD患者的囊肿增长抑制作用，阳性药物组的患者肾功能eGFR上升至79.2±28.9ml/min/1.73m2，而安慰剂对照组的患者肾功能下降至63.8±21.4ml/min/1.73m2，变化率分别为2.5±9.1%及-8.6±14.0%，两组间差异具有统计学意义（P=0.046）。 结论： 本项大样本前瞻性队列研究描述了中国汉族人群常染色体显性多囊肾病的临床特征，并寻找到了与常染色显性多囊肾病病情进展相关的危险因子；同时，明确了雷公藤在合并大量蛋白尿的常染色体显性多囊肾病中的治疗作用。

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摘要

Abstract

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前言

第一部分中国汉族人群常染色体显性多囊肾病的临床特征

引言

一、研究对象及方法

1、研究对象

2、ADPKD诊断标准

3、入组标准

4、排除标准

5、随访内容以及观察指标

6、主要仪器与设备

7、统计学分析

二、结果

1、ADPKD患者的基本临床特征

2、ADPKD患者的肾功能特征

3、ADPKD患者的肾脏体积变化特征

三、讨论

第二部分中国汉族人群常染色体显性多囊肾病的危险因素分析

引言

一、研究对象及方法

1、研究对象

2、ADPKD诊断标准

3、入组标准

4、排除标准

5、随访内容以及观察指标

6、主要仪器与设备

7、统计学分析

二、结果

1、ADPKD患者总肾体积与肾小球滤过率的关系

2、ADPKD疾病进展危险因素分析

三、讨论

第三部分雷公藤治疗常染色体显性多囊肾病合并蛋白尿的研究

引言

一、研究对象及方法

1、研究对象

2、ADPKD诊断标准

3、入组标准

4、排除标准

5、治疗方案及研究流程图

6、随访内容以及观察指标

7、主要仪器与设备

8、统计学分析

二、结果

三、讨论

第四部分雷公藤治疗常染色体显性多囊肾病的随机对照研究

引言

一、研究对象及方法

1、研究对象

2、ADPKD诊断标准

3、入组标准

4、排除标准

5、治疗方案及研究流程图

6、随访内容以及观察指标

7、主要仪器与设备

8、统计学分析

二、结果

三、讨论

结论

参考文献

综述

攻读学位期间主要的研究成果

致谢