多巴胺D3受体拮抗剂Y-QA14抗精神分裂症作用的初步研究

摘要

精神分裂症是一种慢性、复杂、病因未明的精神心理障碍，患病率约1％，且多发病于青壮年并持续终生，严重影响人类健康和社会稳定。精神分裂症的症状主要分为阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱等)，阴性症状(如回避社交、情感淡漠、思维贫乏、快感缺失等)和认知功能障碍(如注意力、工作记忆、执行功能破坏等)。大量研究表明，中枢神经系统功能异常可能与精神分裂症有关，并提出相应的假说，其中最主要的是多巴胺系统功能失调假说。对精神分裂症的理想治疗方法应当包括药物治疗、心理治疗结合社区支持疗法，但目前仍以终身服药控制症状和防止复发为主，临床使用的药物主要分为典型和非典型抗精神病药(antipsychotic drug，APDs)，典型APDs如氯丙嗪、氟哌啶醇等多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor，DAD2R)拮抗剂，对精神分裂症的阳性症状有显著疗效，但对阴性症状疗效较差，且具有严重的锥体外系反应(extrapyramidal side effects，EPS)；非典型APDs如氯氮平、奥氮平等，均能在一定程度上拮抗多巴胺(DA)受体，但也影响其他神经递质系统，不仅能控制精神分裂症的阳性症状，对阴性症状及认知障碍也有一定疗效，且较少发生运动功能失调，但非典型APDs存在其他不良反应如粒细胞缺乏症、体重增加等。
　　 国内外研究表明多巴胺D3受体(dopamine D3 receptor，DAD3R)与精神分裂症发病关系密切，选择性DAD3R拮抗剂对改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能障碍具有良好的效果，且不良反应显著降低。我们实验室前期筛选出具有自主知识产权的选择性DAD3R拮抗剂Y-QA14，其与多巴胺D3受体亲和力比多巴胺D2受体高2.57×106倍和66倍，比其它受体(30种)高100倍，口服生物利用度达到40.46％。本课题旨在对Y-QA14在多种精神分裂症动物模型中的药理学作用进行系统评价，目的是获得疗效好、副作用小的新型APDs。
　　 Y-QA14显著抑制甲基苯丙胺诱发的小鼠活动性增加。甲基苯丙胺(0.5mg·kg-1)显著诱发小鼠高活动性；氟哌啶醇(0.3 mg·kg-1)抑制甲基苯丙胺诱发的小鼠高活动性。Y-QA14(0.1～15 mg·kg-1)对小鼠的自发活动没有显著影响，但能抑制甲基苯丙胺诱发的高活动性，以10、15 mg·kg-1作用最为显著，提示Y-QA14可能调节DA受体系统功能。
　　 Y-QA14抑制阿朴吗啡诱发的小鼠攀爬行为。阿朴吗啡(2或3 mg·kg-1)显著诱发小鼠攀爬；氟哌啶醇(0.2或0.3 mg·kg-1)能够显著抑制阿朴吗啡(2或3mg·kg-1)诱发的小鼠攀爬行为。Y-QA14(5～40mg·kg-1)对阿朴吗啡(3 mg·kg-1)诱发的小鼠攀爬行为没有影响，但Y-QA14(5、10、20mg·kg-1)可以抑制阿朴吗啡(2 mg·kg-1)诱发小鼠攀爬，其中5、20 mg·kg-1作用显著，这可能与不同剂量阿朴吗啡诱发攀爬行为的中枢机制不同有关。
　　 Y-QA14抑制NMDA受体拮抗剂MK-801诱发的小鼠高活动性。MK-801(0.25mg·kg-1)显著诱发小鼠高活动性；氯氮平(1 mg·kg-1)显著抑制MK-801诱发的小鼠高活动性。Y-QA14(5、10、15 mg·kg-1)也能显著抑制MK-801的作用，提示Y-QA14能够调节谷氨酸受体系统功能。
　　 Y-QA14抑制5-羟色胺酸(5-HTP)诱发的小鼠甩头行为。5-HTP(150 mg·kg-1)显著诱发小鼠的甩头行为；氯氮平(1 mg·kg-1)显著抑制5-HTP的作用。Y-QA14(0.5～2.0 mg·kg-1)不影响5-HTP诱发的小鼠甩头行为，但5、10、20 mg·kg-1显著抑制5-HTP的作用，提示Y-QA14对5-羟色胺(5-HT)受体系统具有调节作用。
　　 Y-QA14抑制MK-801诱发的小鼠回避社交行为。急性及亚急性给予MK-801(0.2 mg·kg-1)均能稳定诱发小鼠的回避社交行为，此作用不能被地西泮拮抗，证明此模型与焦虑没有密切关系。Y-QA14(0.05～3.2mg·kg-1)不影响小鼠的社交行为。急性给予氯氮平(2 mg·kg-1)不抑制MK-801(0.2 mg·kg-1)诱发的小鼠回避社交行为；Y-QA14(0.1、1、2 mg·kg-1)能显著抑制MK-801诱发的小鼠回避社交行为。伴随给予氯氮平(2 mg·kg-1)及Y-QA14(1 mg·kg-1)能够抑制亚急性给予MK-801诱发的回避社交行为，提示Y-QA14可能通过与DAD3R作用改善精神分裂症的阴性症状。
　　 Y-QA14(1～15 mg·kg-1)对小鼠的自发活动没有显著影响，在20、40 mg·kg-1未诱发小鼠发生强直性木僵，在较高剂量下(60、80mg·kg-1)则出现显著的木僵。低剂量阿朴吗啡诱发低体温主要由DAD2R介导，阿朴吗啡(2 mg·kg-1)显著降低小鼠体温，Y-QA14(10、20 mg·kg-1)显著降低小鼠体温，Y-QA14(0.05～5 mg·kg-1)对阿朴吗啡诱发的低体温没有影响，提示Y-QA14在0.05～20 mg·kg-1剂量下不影响DAD2R，这些证据表明Y-QA14诱导的锥体外系反应较弱。
　　 综上所述，Y-QA14对精神分裂症的阳性症状和阴性症状可能均具有治疗作用，且其潜在的锥体外系反应弱。