循环肿瘤DNA检测基因突变在肺腺癌中应用的研究

摘要

目的： 在肺腺癌患者中使用循环游离DNA检测肿瘤基因突变，探讨该技术在肺腺癌患者中应用的价值。 方法： 本研究收集2011年1月至2013年12月，临床影像学表现为GGO的肺腺癌患者，对患者的基因突变及临床资料进行随访，了解早期肺腺癌患者EGFR突变与临床表现和预后之间的关系。研究收集20例肺腺癌患者癌组织、癌旁组织、对其DNA进行检测，检测肿瘤相关基因151个，明确突变。同时抽取患者术前外周血，提取循环游离DNA进行基因检测，比较其之间差异，了解循环游离DNA基因检测的准确性与敏感性。对该组10例患者术后1个月，3个月，6个月的外周血进行循环游离DNA基因检测的随访，对已知的基因突变进行实时的检测，明确其突变率的变化。观察患者术后外周血中循环肿瘤DNA的动态变化，比较其与术前的变化，了解这些变化与患者肿瘤TMN分级，病理分型及患者预后之间的关系。 结果： 第一部分 纳入患者共115例，年龄58.29±12.36岁，其中男性患者47例，女性患者68例。纯磨玻璃病例15例，混杂磨玻璃病例100例，病灶大小为1.73±0.84cm。不典型腺瘤样增生伴局灶原位癌或原位癌10例，微浸润性腺癌15例，腺癌例90例，其中肿瘤累犯胸膜13例。84例患者行系统性淋巴清扫术，平均清扫淋巴结17.23±5.47个，其中5例（5.95%）患者发现纵膈淋巴结转移，24例患者行淋巴结采样，平均采样淋巴结7.17±1.99个。7例患者未行淋巴结清扫或者活检术。61例患者为野生型，38例患者为L858R，14例患者为19del，2例患者为L851Q。不同EGFR突变患者间5年生存率未见明显差异。 第二部分 20例患者均行肺叶切除手术治疗，其中男性12例，女性8例，术后病理诊断均为肺腺癌，其中微浸润性腺癌6例，浸润性腺癌14例。患者在术前2.5天（1-5天）抽取外周血10ml，同时在肿瘤组织标本DNA及循环肿瘤DNA中检测出的突变共有152个位点的基因突变，其中EGFR：13.81%（21/152）WT1：5.92%（9/152）,PDGFRB：5.92%（9/152）,IDH2：5.26%（8/152），CYP2C19：5.26%（8/152），NOTCH1：4.61%（7/152）。血浆循环肿瘤DNA检测符合率为：62.32%，敏感性为：48.21%（95%CI39.38—57.04%），特意性为：71.03%（95%CI45.18—80.25%）。 第三部分 纳入患者10例，男性患者4例，女性患者6例，平均年龄65.45±15.34岁，其中磨玻璃病灶组患者5例（3例浸润性腺癌，2例微浸润腺癌），进展期肺腺癌组患者5例（2例患者肿瘤大于3cm，2例患者病灶侵犯脏层胸膜，1例患者N1淋巴结转移）。所有10例患者术前术前循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率为：0.299±0.021，术后1个月循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率：0.0175±0.004，具有显著统计学差异。（p＜0.0001） 磨玻璃病灶组患者肿瘤组织DNA检测基因突变的突变率为：0.266±0.087，术前循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率为：0.272±0.072与术后1个月循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率：0.023±0.007，与术前相比有显著统计学差异（p＜0.0001）。术后3个月循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率：0.036±0.006，术后6个月循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率为：0.032±0.005，术后1个月、3个月、6个月循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率无显著统计学差异（p=0.297）。 肿瘤进展组患者肿瘤组织DNA检测基因突变的突变率为：0.318±0.097，术前循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率为：0.326±0.091，术后1个月循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率：0.0123±0.009，术后3个月循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率：0.2043±0.1445，术后6个月循环肿瘤DNA检测基因突变的突变率为：0.313±0.108，术后1、3、6个月突变率有明显统计学差异（p＜0.0001），术后3个月与术相比有统计学差异（p=0.0166＜0.05）术后6个月与术前相比无统计学差异（p=0.0952）。 结论： 本研究证实了循环肿瘤DNA检测在肺腺癌术后患者疗效评估和随访中的作用。研究提示，循环肿瘤DNA检测可能是一个比较新颖且有效的肺腺癌术后检测的方法，值得进一步的研究。

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