生长抑素联合阿霉素、氟尿嘧啶治疗晚期胆囊癌患者无进展生存期的临床研究

摘要

背景:
　　胆囊癌是继肝细胞癌后第二大肝胆系恶性肿瘤，也是最常见的胆道系统恶性肿瘤，根治性切除机会少，预后很差，根治性手术切除是胆囊癌唯一有效的治疗方式，但多数胆囊癌病人发现时已至晚期，失去了行根治性手术治疗的机会，生存时间平均约有7个月，预后很不理想。中华医学会外科学分会常委、手术学学组副组长，上海交大医学院附属新华医院全志伟教授在健康报上指明:传统的姑息性手术、辅助方化疗、靶向治疗机中医中药治疗，效较低且长期徘徊不前，未能明显改善患者生存。晚期胆囊癌患者即使行化疗治疗，生存期超过3年的很少，生存期超过5年的几乎为零。选择一种合适的化疗方案，提高化疗药物对胆囊癌的敏感性，成为目前胆囊癌治疗中的热点和难点。
　　基于上述背景，由生长抑素(SST)联用阿霉素等增敏治疗晚期胆囊癌的新化疗方案便由此产生。2009年9月11日，医学专家组织启动了晚期胆囊癌化疗新方案多中心临床试验，为了给临床应用提供可靠的循证依据，于2010年至2011年在全国31个临床中心为将近260例晚期胆囊癌患者，采用了随机对照开放的方式，对此方案进行有效性以及安全性的评价。
　　生长抑素(SST)是人体内分布广泛的一种激素，对肿瘤的抑制作用越来越受到许多学者的重视。上海新华医院为上海交大医学院附属医院，它在前期基础研究发现了生长抑素联合阿霉素的化疗方案，显著提高了胆囊癌细胞对阿霉素化疗的敏感性，不但增强了阿霉素化疗药对胆囊癌细胞的杀伤作用，而且还抑制荷瘤鼠移植瘤的生长，延长其生存的时间，在国内初步验证并提出了生长抑素调控胆囊癌化疗敏感性的“双重打击，靶点叠加”的新理论。同时前期临床试验也验证了SST联合阿霉素等化疗药物，能够提高化疗药物的抗肿瘤活性并促进肿瘤细胞的凋亡，明显改善患者的生活质量和延长生存期。生长抑素(SST)可以通过影响肿瘤细胞G1/S、S期内调控点功能，使癌细胞停滞于细胞DAN合成期，提高癌细胞对阿霉素的化疗敏感性，从而制定了针对胆囊癌的生长抑素、阿霉素等抗肿瘤药物所组成的增强肿瘤细胞化疗敏感性的方案。
　　目的:
　　研究生长抑素联合阿霉素、氟尿嘧啶治疗晚期胆囊癌患者无进展生存期的临床疗效。
　　方法:
　　在临床研究上，选取32例我院2012年11月～2013年11月期间均通过手术与病理检查已证实的晚期胆囊癌病人，其中男性13例，女性19例，年龄42～79岁，平均64.2岁。Kanofosky评分≥60分，全部病人均经病理组织学诊断为胆囊腺癌，按入院先后顺序给予化疗治疗。
　　(1)具体实施方案:5-FU500mg/m2，加入5％的葡萄糖注射液500mL，静脉滴注时间不少于3小时，连续5天重复。阿霉素:40mg/m2，加入0.9％的氯化钠注射液40mL一次静脉注射。生长抑素:以每小时250ug速度静脉泵入持续72小时，保持血药浓度;每21天为一个周期。每2个周期评价疗效(CR，PR，SD，PD)，如果疗效是CR或PR或SD，可继续治疗。完成6个周期后，若评价疗效是CR或PR或SD，可由研究者判断是否继续用药。每个周期都进行不良反应评价，对白细胞或者血小板降低的患者可辅予粒细胞集落刺激因子或者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子支持治疗。若患者因不能耐受药物引起的毒性（如果可以判断）而退出试验，且该患者已从治疗中临床获益，建议继续使用另一种药物维持治疗，并定期随访PFS及OS。
　　(2)预处理及对症治疗:使用联合药物前30 min给予西咪替丁（0.3mg加入0.9％的氯化钠注射液250mL静脉滴注），所有病人化疗前给予常规甲氧氯普胺预防呕吐反应。
　　结果:
　　(1)近期疗效:本组总治疗周期为156个，每例患者化疗3-6个周期，本组病例均化疗2个周期以上，平均4.87个周期。32例无CR病例，PR34.3％(11/32)，SD50％(16/32)，PD15.6％(5/32)，总有效率34.3％。
　　(2)远期疗效:患者的肿瘤进展时间(TTP)为2.3-6.7个月，中位TTP为5.1个月，总生存时间(OS)为5-23个月，中位生存时期12.8个月，1年存活率为56.66％。
　　(3)临床受益疗效:全组临床受益反应(CBR)为68.7％(22/32)，其中13例(40.6％)表现为止痛药物用量减少或疼痛程度降低50％，15例(46.8％)治疗后体力状况指数增加大于20分，体重增加8例(25％)。
　　(4)毒性反应:32例患者均可评价毒性反应，常见的毒素反应为骨髓抑制、胃肠道反应及腹泻、肌肉疼痛以及脱发、周围神经感觉异常、肌肉关节疼痛以及脱发等;骨髓抑制表现为白细胞及血小板减少，仅1例出现Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少，发生率:3.1％。骨髓抑制经过短暂休息或给予粒细胞集落刺激因子或者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗2-3日后能够继续耐受治疗。全组病例未出现急性喉头水肿等严重化疗反应，恶心、呕吐患者较多，但均不重，均为Ⅰ-Ⅱ度，均能耐受继续治疗。脱发病例4例，无腹泻病例。
　　结论:
　　(1)本组患者使用生长抑素+阿霉素+5-FU治疗晚期胆囊癌，总缓解率为34.3％，中位进展时间为5.1个月，中位生存时间为12.8个月。1年存活率为56.66％，是一种可行的具有一定疗效的化疗方案。
　　(2)再次验证了生长抑素可增强胆囊癌细胞对ADM化疗敏感性，提高ADM对胆囊癌细胞的杀伤作用，初步验证了生长抑素调控胆囊癌化疗敏感性的这一新理论。
　　(3)毒副反应明显减少。生长抑素选择性的扩大了肿瘤细胞化疗敏感性，减少了化疗药物对正常细胞的毒副作用，提高了化疗方案的可实施性。

目录

摘要

符号说明

前言

材料和方法

1、一般资料

2、治疗方法

3、观察指标

4、疗效评定标准

5、随访及统计学分析

结果与分析

1、临床近期疗效

2、化疗前后生活质量评分比较

3、远期疗效

4、不良反应

讨论

论文小结

参考文献

综述 胆囊癌的化学治疗进展

致谢

攻读学位期间发表的学术论文

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