盐酸右哌甲酯双脉冲控释胶囊的处方设计、释药机制及体内评价

摘要

注意多动缺陷障碍(ADHD)是一种神经行为障碍疾病，临床表现为注意力不集中、多动或冲动。据统计，世界范围内儿童患病率为5.29％，成人患病率为4.4％。ADHD主要发病于儿童时期，但其病症多会持续至青少年时期或成年时期，ADHD会严重影响患者学习成绩及融入社会的能力，影响其职业的发展、幸福家庭及良好人际关系的建立，最终造成其社会生活能力低下、自卑等。
　　盐酸哌甲酯(MPH)是治疗ADHD的最常用药物，是用于治疗儿童注意缺陷和多动障碍的中枢神经系统兴奋剂，其作用是抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，使突出间隙中的多巴胺和去甲肾上腺素浓度增加。盐酸哌甲酯是d-和l-异构体的消旋体混合物，口服时l-哌甲酯被肝脏首过效应迅速代谢，d-异构体更容易进入中枢神经系统，比l-异构体更具药理活性，所以d-哌甲酯被认为是治疗ADHD的主要药理活性成分。盐酸右哌甲酯(d-MPH)应用于临床治疗ADHD已有多年，但其速释制剂半衰期短，仅2-3小时，一日内需多次服药，为服用方便，提高患者顺应性，避免潜在的药物滥用和患者漏服药物，研制每日只需服用一次的长效制剂刻不容缓，长效制剂只需清晨服用一饮即可避免患病儿童中午在校再次服用药物，降低其病耻感。
　　Focalin(@) XR为d-MPH的一种具有双峰释放的控释制剂，一天服药一次即与服用两次速释制剂等效，减少了服药次数，增加了患者顺应性，且避免了常规的速释制剂需每日多次给药而产生的耐药性。这是因为每粒胶囊中含有等量速释微丸和肠溶控释微丸，服用一粒Focalin(@) XR胶囊后，1.5h后达到第一个血药峰值，约6.5h后达到第二个峰值，服用一粒20mg规格的Focalin(@) XR与间隔4小时服用两次10mg规格的d-MPH速释制剂等效。
　　本文是以Focalin(@) XR为参比制剂，进行盐酸右哌甲酯双脉冲释放系统关键技术研究，并以此为基础进行双脉冲控释胶囊的开发。通过速释载药丸芯实现第一半剂量脉冲释药，再通过对载药丸芯进行肠溶控释包衣实现第二次脉冲释药，肠溶包衣微丸携带药物转运至小肠经过一段时滞时间后快速释放达到有效治疗药物浓度。两次脉冲释药之间存在一个时滞时间，使得药物在上午和下午各释放一次，从而较少了服药次数，提高患者顺应性。为了达到此目的，需用功能型包农辅料对微丸进行包农，有研究者混合使用不同种类的常用聚合物，通过调整其混合比例来得到不同性质的包衣膜，实现药物释放的广泛调整。本文采用不溶型聚合物Eudragit(@) RS与pH依赖型聚合物Eudragit(@)L混合，通过调节混合比例和包衣增重制备控释微丸。
　　本文采用底喷式流化床技术在蔗糖丸芯上直接上药制备d-MPH速释微丸，经处方因素和工艺因素考察，确定优化了制备工艺，制得的微丸圆整度好，重现性良好，上药率＞90％。同样采用底喷式流化床技术，混合使用不溶性聚合物Eudragit(@) RS和肠溶型聚合物Eudragit(@)L对载药微丸进行包衣制备控释微丸，两种聚合物在胃中均不溶解(低pH)，而在小肠中Eudragit(@)L会在衣膜中沥出，衣膜的理化性质发生改变，从而增加了农膜对药物的渗透性。经反复试验确定最优包衣处方，进行三批重复实验，对筛选后的处方工艺进行验证。本文建立了d-MPH的高效液相色谱测定方法，用于含量和溶出度的测定，以模拟胃肠道pH值变化的释放介质测定累积释放率，确定了上述控释微丸的最佳包衣增重为:25％。
　　将上述两种微丸按等剂量填装胶囊组成受试制剂，其中载药丸芯为速释部分，含d-MPH约6.5％;以混合比例为1∶1的Eudragit(@) RS和Eudragit(@)L为缓释包衣材料制备的d-MPH控释微丸，含药约5％;以市售控释胶囊Focalin(@) XR为参比制剂，采用自身交叉给药方案进行犬体内药动学考察。建立高效液相色谱-串联质谱联用法测定比格犬体内血药浓度，以观察受试制剂在Beagle体内的药动学行为，考察制剂的药动学特征。自制d-MPH控释微丸胶囊剂的Beagle体内血药浓度曲线同参比制剂一样呈现双峰，Tmax1=0.75h，Tmax2=2.33h，Cmaxl=0.83ng/ml，Cmax2=2.58ng/ml。
　　本文体外实验结果表明:载药速释微丸即第一脉冲剂量在0.01 M HCl中5min中能迅速释放完毕;当控释层包农增重为25％时，所得的第二脉冲剂量在约3.5h时滞后的1.5h内释放完全，其符合0级释放过程，优化后的处方工艺重现性良好;本文体内实验结果表明:等剂量双相脉冲微丸在Beagle犬体内具有良好的双脉冲释放特性。
　　上述混合使用包衣聚合物制备的控释系统，释药机制比使用单一种类的包衣辅料复杂的多，本文通过对不同聚合物混合比例制备的微丸的实验结果进行比较，了解到药物主要通过两种途径进行释放，一种为通过完整膜扩散至释放介质中，另一种为通过充满水的裂隙扩散至介质中，显示不同的释药机理。
　　总之，本课题所开发的盐酸右哌甲酯等剂量双相脉冲控释胶囊，处方工艺稳定，重现性好，产品质量稳定;在Beagle犬体内实验中血药浓度曲线呈双峰特性;所制定的体外评价体系简便、灵敏、准确;影响因素实验结果表明:在高温条件(60℃)、高湿条件(RH90％)、强光照射(4500Lx)下放置10天，d-MPH缓释微丸质量稳定，外观、含量、有关物质和释放度均未发生明显变化;加速一个月实验结果表明:d-MPH在加速条件下(40℃/75％)下放置1个月时，d-MPH缓释微丸质量稳定，外观、含量、有关物质和释放度均未发生明显变化;对不同处方的释药机制的研究有助于提高临床治疗的安全性;制备的双相脉冲胶囊可满足临床的特殊需要。

目录

声明

缩略词表

摘要

第1章 前言

1．1 模型药物简介

1．1．1 盐酸右哌甲酯

1．1．2 盐酸右哌甲酯控释胶囊制剂

1．2 多单元口服缓控释制剂和口服脉冲系统

1．3 包衣聚合物混合使用

1．4 本课题研究意义

第2章 盐酸右哌甲酯速释载药微丸研究

2．1 盐酸右哌甲酯缓释微丸处方前研究

2．1．1 仪器和试药

2．1．2 方法和结果

2．1．3 理化性质考察

2．1．4 原辅料相容性

2．1．5 讨论与小结

2．2 盐酸右哌甲酯载药速释丸芯处方设计和工艺优化

2．2．1 速释载药微丸的制备

2．2．2 工艺筛选

2．2．3 工艺验证

2．2．4 微丸外观及粉体学性状评价

2．2．5 体外释放行为

2．2．6 小结

第3章 盐酸右哌甲酯控释微丸处方设计和工艺优化

3．1 仪器与材料

3．2 方法

3．2．1 溶液的配制

3．2．2 工艺参数初设

3．2．3 缓释包衣

3．2．4 计算公式

3．2．5 含量测定

3．2．6 有关物质

3．2．7 释放度的测定

3．3 试验结果

3．3．1 工艺参数考察

3．3．2 处方因素考察

3．3．3 小结

3．4 累积释放率影响因素评价

3．4．1 转速的影响

3．4．2 pH的影响

3．4．3 环境因素的影响

3．5 释药机制研究

3．5．1 不同pH溶出介质中缓释微丸形态观察

3．5．2 不同聚合物混合比例制备的微丸在不同pH溶出介质中形态变化

3．5．3 不同渗透压释放介质中药物累积释放率的测定

3．5．4 药物释放模型拟合

3．5．5 小结

第4章 盐酸右哌甲酯缓释胶囊比格犬体内药动学研究

4．1 仪器设备和试剂

4．1．1 仪器设备

4．1．2 试剂

4．2 实验设计

4．2．1 实验材料

4．2．2 给药方案

4．2．3 研究过程

4．3 盐酸右哌甲酯血浆样品体内分析方法的建立

4．3．1 色谱条件

4．3．2 质谱条件

4．3．3 血浆样品处理方法

4．4 方法学验证

4．4．1 专属性

4．4．2 标准曲线和定量范围

4．4．3 准确度和精密度

4．4．4 基质效应

4．4．5 提取回收率

4．4．6 血浆样品稳定性

4．5 验证结果

4．5．1 专属性

4．5．2 标准曲线和定量范围

4．5．3 准确度和精密度

4．5．4 基质效应

4．5．5 提取回收率

4．5．6 血浆样品稳定性

4．6 验证结论

4．7 药代动力学研究

4．8 讨论

4．9 小结

第5章 全文总结

参考文献

致谢

相关综述 功能性包衣辅料的混合使用在药物控释递送系统中的应用

代表性论著 高效液相色谱法测定盐酸右哌甲酯缓释微丸的有关物质及含量