扎利罗登盐酸盐的合成方法探究

摘要

扎利罗登盐酸盐(Xaliproden Hydrochloride),化学名为1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲苯)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐,是一种典型的含三氟类药物。扎利罗登盐酸盐主要用于治疗肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS),Ⅲ期临床已经完成,并获得了治疗肌萎缩侧索硬化症的罕见药资格。除治疗肌萎缩侧索硬化症外,该药品还可用于治疗阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease,简称AD),目前处于Ⅲ期临床阶段。该药物在治疗其他周边性神经疾病方面也具有应用潜力。扎利罗登盐酸盐是一种口服安全、不产生显著免疫抑制效应的新型药物。
　　本论文在综合国内外大量相关文献的基础上，对扎利罗登盐酸盐的合成工艺进行了改进和优化,以达到降低成本、提高收率、简化操作的目的。论文选择以廉价的2-萘乙酸(1)和4-哌啶酮一水合盐酸盐(5)为起始原料,探索了两种合成扎利罗登盐酸盐(14)的新方法。
　　(1)氯代-保护法原料经还原、氯代、羰基加成、亲核取代、脱保护基五步反应得到中间体1-[2-(2-萘基)乙基]-4-哌啶酮(8),中间体(8)经亲核加成反应、消除反应等合成了扎利罗登盐酸盐(14)。此方法共需7步反应,对反应条件优化后总收率为28.3％(以2-萘乙酸计算)。此合成工艺操作简便,所用原材料成本低廉。
　　(2)碘代-对接法原料经还原、碘代、亲核取代三步反应得到中间体1-[2-(2-萘基)乙基]-4-哌啶酮(8),中间体(8)经亲核加成反应、消除反应等合成了扎利罗登盐酸盐(14)。此方法共需5步反应,对反应条件优化后总收率为52.6%(以2-萘乙酸计算)。此合成工艺反应条件温和,收率高,周期短。
　　从原料成本、收率、实验操作性以及对环境的危害程度等方面进行综合考虑,碘代-对接法适用于工业化生产。
　　以上两种方法合成的中间体和最终产物用GC-MS,LC-MS,IR,1H NMR等手段表征。对扎利罗登盐酸盐的合成进行研究,具有十分重要的现实意义,并为工业化生产提供参考价值。中间体1-[2-(2-萘基)乙基]-4-哌啶酮的合成,也并未见相关文献报道,具有重要的理论意义和应用价值。

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1 绪论

1.1 神经变性疾病

1.2 肌萎缩侧索硬化症及其治疗药物

1.3阿尔茨海默症及其治疗药物

1.4 扎利罗登盐酸盐(Xaliproden Hydrochloride)的应用

1.5 扎利罗登盐酸盐合成方法综述

1.6本课题研究的主要内容

2 中间体2-萘乙醇(2)的合成

2.1 实验仪器及试剂

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 小结

3 氯代法合成中间体1-[2-(2-萘基)乙基]-4-哌啶酮(8)

3.1实验仪器及试剂

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 小结

4 碘代法合成中间体1-[2-(2-萘基)乙基]-4-哌啶酮(8)

4.1 实验仪器与试剂

4.2 实验部分

4.3 结果与讨论

4.4 小结

5 中间体1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲苯)-4-哌啶醇(12)的

5.1 实验仪器及试剂

5.2 实验部分

5.3 结果与讨论

5.4 小结

6 扎利罗登盐酸盐(14)的合成

6.1 实验仪器及试剂

6.2 实验部分

6.3 结果与讨论

6.4小结

7结论与展望

7.1 结论

7.2 展望

致谢

参考文献

论文发表情况

附 录