一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法

摘要

本发明涉及一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法，具体地，所述方法包括如说明书中所述的步骤(1)至(3)和步骤(4)或(5)。本发明的方法极大地简化了工艺流程，适用于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种新的合成安罗替尼及其盐酸盐的方法。

背景技术

安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。安罗替尼是目前晚期非小细胞肺癌抗血管生成靶向药物中仅有的单药有效的口服制剂，不良反应较轻，患者耐受性较好，有望成为晚期非小细胞肺癌患者三线治疗的标准用药。此外，安罗替尼不仅对非小细胞肺癌，而且对软组织肉瘤、卵巢癌等多个癌种均有很好的治疗效果。

安罗替尼的化学名为1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉 -7-基氧基)甲基)环丙胺，其化学结构式为：

目前市场销售的是安罗替尼的盐酸盐，

原研公司的专利US2010/0048599和US2016/030483公开了一种制备安罗替尼盐酸盐及其游离碱的合成路线，如下所示：

该路线相对较长，步骤较多，操作比较繁琐。铁粉还原步骤产物溶解度较差，与副产物铁泥分离比较困难。第五步反应所使用的环丙烷片段原料稳定性较差，不利于原材料的质量控制及保存。钯催化步骤过于靠近API步骤，不利于终产品质量的重金属残留控制。为了寻求更加有效简单地制备安罗替尼，有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉从而适合工业化生产的安罗替尼的合成方法。

发明内容

针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺盐酸盐(安罗替尼盐酸盐)的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和收率高而得以满足工业化放大生产要求。

本发明涉及提供一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉 -7-基氧基)甲基)环丙胺或其盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：

(1)制备4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：7-(苄氧基)-4-(2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉在催化剂作用下于有机溶剂中进行还原反应得到4-(4-氨基-2-氟 -3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇；

(2)制备4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的有机溶剂溶液在酸的作用下脱保护并自身关环一步得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇；

(3)制备(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基) 甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯：4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7- 醇与(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯于有机溶剂中在催化剂及碱的作用下，缩合得到(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基) 氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯；和

(4)制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基) 甲基)环丙胺盐酸盐：(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯于有机溶剂中在氯化氢作用下脱去保护基并重结晶，得到1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺盐酸盐；或

(5)制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基) 甲基)环丙胺：(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基) 甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯于有机溶剂中在氯化氢作用下脱去保护基并经碱游离后，得到1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基) 环丙胺。

在本发明的一个具体实施示例中步骤(1)所述的催化剂为钯碳；所述的催化剂使用量为7-(苄氧基)-4-(2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉的1～10wt％；所述的氢气压力为0.1MPa～1MPa；和/或所述的反应温度为40～60度。

在本发明的另一个具体实施示例中步骤(2)所述的酸为1～36％的氯化氢水溶液；和/或所述的反应温度为40～60度。

在本发明的另一个具体实施示例中步骤(1)、(2)，所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

在本发明的另一个具体实施示例中步骤(3)所述的催化剂为碘化钾或碘化钠；所述的催化剂使用量为4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的 1～10wt％；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾；和/或所述的反应温度为70～90 度。

在本发明的另一个具体实施示例中步骤(3)所述有机溶剂为二甲基甲酰胺。

在本发明的另一个具体实施示例中步骤(4)所述的反应温度为20～50度(优选室温)。

在本发明的另一个具体实施示例中步骤(5)所述的碱选自下组：碳酸钠、氢氧化钠或其组合。

在本发明的另一个具体实施示例中步骤(4)、(5)所述的有机溶剂选自下组：乙醇、二氧六环、乙酸乙酯或其组合。

在本发明的另一个具体实施示例中步骤(4)中，所述重结晶包括步骤：将脱去保护基后的反应液浓缩后，加入乙醇，升温至回流后，降温至0～10℃，析出1- ((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺盐酸盐。

本发明提供的技术方案具有以下技术效果：

1.反应步骤少，将原有制备安罗替尼盐酸盐的6步反应操作减少为4步反应操作，路线整体收率高；

2.各步反应操作简单，只需要常规后处理或附加纯化操作，不需要额外的柱层析分离过程；

3.避免了难溶中间体与铁泥分离操作；

4.金属催化反应同时还原两个基团，提高了反应效率；

5.此路线所使用的原料环丙烷衍生物结构稳定、易得。

因此，本发明提供的技术方案极大地简化了工艺流程，适用于工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺盐酸盐的合成：

1.制备4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：

将7-(苄氧基)-4-(2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉(52g，0.1mol)置于500mL三口瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮280mL，再加入湿钯碳(5g，～10wt％)，在0.1～0.2MPa氢气压力下于50～55℃反应至HPLC 检测反应完全。过滤除去催化剂，母液减压蒸馏除去生成的甲苯，得到4-(4-氨基-2- 氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的N-甲基吡咯烷酮溶液，直接用于下一步反应。

¹H>6,400MHz):δ＝10.0(br,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,>

2.制备4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：

将得到的4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的N-甲基吡咯烷酮溶液置于500mL三口瓶中，加入浓盐酸(20g)，于 50～55℃反应至HPLC检测反应完全。室温下，滴加水(560mL)。过滤，滤饼水洗一次。干燥后得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇，土黄色固体23g，纯度98％，两步总收率71％。

¹H>6,400MHz):δ＝11.42(s,1H),10.11(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.28(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),6.25(d,J＝5.2Hz,1H),3.97(s,3H),2.41(s,3H)ppm

3.制备(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基) 环丙基)氨基甲酸叔丁酯：

将4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇(50g，148mmol)和(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(75.7g，222mmol)置于500mL 三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺300mL。加入碳酸钾(40.9g，296mmol)和碘化钾(2.45g，14.8mmol)。于75～85℃反应至HPLC检测反应完全。将反应液置于二氯甲烷中，饱和食盐水洗6次。有机相浓缩，粗品在乙醇中结晶至得到标题化合物，黄色粉末39g，收率52％。

¹H>6,400MHz):δ＝11.42(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(s,>

4.制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺盐酸盐：

将(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(10g，19.7mmol)置于250mL三口瓶中，加入乙醇50mL。冰水浴下搅拌加入氯化氢乙醇溶液(含量30％wt，100mL)。室温反应至HPLC检测反应完全。减压浓缩反应液至1～2个体积后，加入乙醇100mL。升温至回流温度后，缓慢降温至0～10℃，过滤得到类白色固体即为1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺二盐酸盐，7.6g，纯度：99％，收率 80.3％。

¹H>6,400MHz):δ＝11.82(s,1H),9.02(s,3H),8.75(d,J＝6.4Hz,>

实施例2 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的合成：

1.制备4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：

将7-(苄氧基)-4-(2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉(52g，0.1mol)置于500mL三口瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺280mL，再加入湿钯碳(5g，～10wt％)，在0.1～0.2MPa氢气压力下于50～55℃反应至HPLC 检测反应完全。过滤除去催化剂，母液减压蒸馏除去生成的甲苯，得到4-(4-氨基-2- 氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液，直接用于下一步反应。

2.制备4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇：

将得到的4-(4-氨基-2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的N，N-二甲基乙酰胺酮溶液置于500mL三口瓶中，加入浓盐酸(20g)，于50～55℃反应至HPLC检测反应完全。室温下，滴加水(560mL)。过滤，滤饼水洗一次。干燥后得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇，土黄色固体23g，纯度98％，两步总收率71％。

3.制备(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基) 环丙基)氨基甲酸叔丁酯：

将4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇(50g，148mmol)置于500mL三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺300mL。再加入碳酸钾(40.9g，296mmol) 和碘化钾(2.22g，14.8mmol)。于75～85℃反应下分批加入(1-((叔丁氧羰基)氨基) 环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(75.7g，222mmol)。继续搅拌至HPLC检测反应完全。将反应液置于二氯甲烷中，饱和食盐水洗6次。有机相浓缩，粗品在乙醇中结晶至得到标题化合物，黄色粉末42g，收率56％。

4.制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺：

将(1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(10g，19.7mmol)置于250mL三口瓶中，加入乙醇50mL。冰水浴下搅拌加入氯化氢乙醇溶液(含量30％wt，100mL)。室温反应至HPLC检测反应完全。减压浓缩反应液至1～2个体积后，加入到二氯甲烷中，饱和碳酸钠水洗后，有机相浓缩，浓缩物经正庚烷打浆后得到7.2g淡黄色固体即为1-((4-(4-氟 -2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺，纯度：99％，收率90％。

¹H>6,400MHz):δ＝11.50(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(s,>

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。