吡唑类环氧合酶-2选择性抑制剂的抗肿瘤作用及其机制研究

摘要

结肠癌是当今现代化社会里严重影响人们健康的疾病,也是中国癌症引起死亡的主要因素之一.尽管介入性治疗和辅助性治疗方式取得了很大的进展,但对晚期患者仍无有效的治疗措施.因此,人们对化学药物预防结肠癌寄予了厚望.近年来,肿瘤学研究领域一个引人注目的进展是,人们发现非甾体类抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧合酶(COX)可延缓或预防某些癌症(如结肠癌)的发生与发展.因此,COX与肿瘤的关系成为近期人们研究的热点.COX是催化花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PGs)过程中的关键酶.一般认为COX有两种同工酶:COX-1和COX-2,二者在结构上非常相似,但是它们在机体中的表达方式及功能却完全不同.COX-1通常表达于许多正常组织细胞中,对维持胃肠道粘膜的完整性起着重要作用.COX-2是一个诱生型酶,可被细胞因子、生长因子和肿瘤促进剂等多种因素诱导表达.传统的NSAIDs通过抑制COX-2发挥其抗炎作用,但同时抑制COX-1而导致严重的胃肠道副作用,如胃肠道出血及溃疡.因此,COX-2选择性抑制剂成为NSAIDs研究领域的一个新方向.大量的流行病调查学研究发现,长期服用阿司匹林等NSAIDs可降低结肠癌的发病率40-50％.动物的体内外实验也证实COX-2选择2性抑制剂可抑制结肠腺瘤的生长及发展,并诱导肿瘤细胞凋亡,但其作用机制尚不清楚.该研究采用人结肠癌细胞系SW-1116、SW-480为对象,通过观察COX-2选择性抑制剂塞来昔布对结肠癌细胞增殖及凋亡的影响,及其分子机制的研究,探讨塞来昔布诱导结肠癌细胞凋亡的信号转导途径;据此,该实验采用人结肠癌细胞系SW-1116体外筛选了该实验室新近合成的9个吡唑类COX-2选择性抑制剂的抗癌活性,并观察其中活性最高的PC407对SW-1116细胞增殖及凋亡的影响.

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缩略语表

文献回顾

前言

正 文

1塞来昔布对人结肠癌细胞株Sw-1116细胞增殖与凋亡的影响及其机制

1.1塞来昔布抑制人结肠癌细胞株SW-1116细胞增殖并诱导其凋亡

1.2塞来昔布诱导人结肠癌细胞株SW-1116细胞凋亡的机制

2塞来昔布对人结肠癌细胞株SW-480细胞增殖与凋亡的影响及其机制

2.1塞来昔布对人结肠癌细胞株Sw-480细胞增殖与凋亡的影响

2.2塞来昔布诱导人结肠癌细胞株SW-480细胞凋亡的机制

3塞来昔布诱导结肠癌细胞凋亡的信号转导途径

4吡唑类COX-2选择性抑制剂对人结肠癌细胞株SW-1116细胞增殖及凋亡的影响

4.1新的COX-2选择性抑制剂抗结肠癌作用的体外筛选

4.2 PC407对人结肠癌细胞株SW-1116增殖及凋亡的影响

小 结

参考文献

个人简历及攻读博士期间论文发表情况

致谢