临床试验中适应性设计若干问题的探索性研究

摘要

临床试验以人为研究对象，因此研究者必须本着人道主义的精神，以尽可能快的速度以及最大的把握对所研究药物的疗效与安全性做出严格、科学的分析和判断。在临床试验执行过程中，如何依据部分试验结果调整后续试验方案，尽可能多地将受试者分配给治疗效果好的处理组，既能使受试者最大程度获益，又可缩短研究周期、使有效药物尽早扩大应用，及早淘汰无效或者疗效较差的药物，这就是适应性设计的基本思想。 传统的临床试验设计方法因其操作简单、便于控制、统计效率较高，易于被大多数统计学家及临床试验工作者所接受。但是一旦试验方案确定，试验开始之后一般不再作调整和修改。而新药的研发是一个充满变数与不断作出复杂决断的过程，每一个阶段的期中分析都有不同的问题有待决断，而决断也总是要依赖于试验先前所得的信息。这就要求试验设计必须具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整。适应性设计允许在试验开始之后，在不致破坏试验的整体性与有效性的情况下，对试验的某些方面做出调整。这种调整可以及时发现与更正试验设计之初某些不合理的假设，更客观准确地估计下一步试验的诸多参数，最大程度的纠正设计之初估计的偏倚。调整的内容包括随机化分配方案、检验假设、样本量、劣效处理组的取舍、检验统计量以及结局变量等各个方面。 适应性设计因为其灵活可变的优势近年来受到统计学家与临床试验工作者的广泛关注，但是这种设计本身也还存在一些尚未解决的问题，尤其是各种设计要素调整方法的不完善及其相应统计学分析方法的不成熟，限制了适应性设计在临床试验实践工作中的推广应用，使得其诞生几十年来，在临床试验中的实际应用一直鲜见报道。本课题结合实际的临床试验数据、利用计算机模拟技术、针对适应性设计在理论与实践中的若干问题展开探索与研究，主要涉及随机化分配方案的选择与调整以及样本量再估计两个方面，具体内容包括： 1．对实现反应变量-适应性随机化的常用原则之一即RPW 原则中各参数对分配比例的影响进行了研究，通过计算机模拟实验的结果发现，u对于分配比例的影响呈负反馈，即随着u的增加，两组的分配比例差别越来越小，最终趋向于等比例分配；a呈正反馈，即随着a的增加，两组分配比例的差别也越来越大；相比较而言，b对于分配比例的影响最值得关注，初始时b的增加会使得两组分配比例的差距缩小，而增加到一定程度后，则对分配的比例的影响甚微。此外模拟了两组的成功率大小对于分配比例的影响。进一步对利用参数法和瓮模型所得的分配比例进行比较发现，瓮模型在一定程度上更能够达到让更多的受试者接受更好的处理的愿望，而且在实际的操作中可行性更好。通过以上的分析验证，可为研究者在临床试验实践中选择反应变量-适应性随机化模型和确定相关参数提供指导和参考。 2．群体伦理与个体伦理已经成为临床试验设计中关于伦理学讨论的焦点，但是如何缓解二者的矛盾依然还是一个悬而未决的问题。针对这一现状，本课题利用Monte Carlo模拟实验计算组间分配比例，初步探讨了区组反应变量-适应性随机化与改变RPW(u,a,b)中的u设置两种方法用于缓解群体伦理与个体伦理的矛盾的效果并对其进行了比较，结果显示，两种方法均可以通过缓和处理组间分配比例相差的悬殊来折衷个体伦理与群体伦理之间的对立，在平均分配比例相近的情况下，两种方法对于获利偏倚的影响没有差别。这同时也提示我们，在实际的操作中，因为改变RPW(u,a,b)中u的设置比区组反应变量-适应性随机化更简便易行，且不会使将来的统计分析方法面临困境，一般可作为临床试验工作者解决这一问题的优先考虑对策。 3．按照受试者入组与出组日期，对某一治疗复发性口疮的新药Ⅱ、Ⅲ临床实验数据通过计算机模拟实现了其反应变量-适应性随机化，并验证了反应变量-适应性随机化所得的组间分配比例对某些重要的预后因素及检验效能的影响。模拟结果提示我们：①当存在较差的处理时，反应变量-适应性随机化能够将更多的受试者分配到疗效较好的处理组，更加符合伦理学的要求。②对于此试验，各处理组间的非等比例分配并没有造成某些重要预后因素的不均衡，也未曾使得检验效能有所降低。 4．模拟研究了研究周期从半年至两年，访视时间从7天到56天的各种组合下的临床试验使用瓮模型进行反应变量-适应性随机化的组间分配比例，结果表明访视时间、研究周期对于使用瓮模型进行反应变量-适应性随机化存在一定的影响，或者使得结果呈现某种趋势，但是其影响的绝对值之间差异并不是很大，这就说明对于目前我们所进行的研究周期和访视时间在此范围内的大部分临床试验，瓮模型是完全可以应用的。 5．本课题根据样本量再估计的原理及一项新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验项目的结果启示，计算了该试验Ⅲ期样本量的条件检验效能，为此项目的Ⅲ期临床试验未能够达到预期的试验结果给出了较为合理的解释。利用bootstrap法抽样模拟了根据前期试验信息计算的后继临床试验的样本量分布，模拟结果发现，根据前期试验信息重新估算的样本量大都呈偏态分布，且变异很大，当所依据的前期试验例数较少时，这种趋势更为明显，从而使得所估算的样本量的可信度大大降低。根据模拟结果，我们对临床实践中样本量再估计方法的应用提出了一些建议，可备工作者和后继的研究者参考。 本课题的创新点主要包括三点：①探讨了临床试验中关于群体伦理学与个体伦理学的矛盾问题，并对解决这一矛盾的两种方法作了分析和比较；②依据临床试验的实例数据模拟了反应变量-适应性随机化的应用，并进一步验证了临床试验中访视时间长短与入组速度对于反应变量-适应性随机化的影响并明确了它们之间的数量关系。③利用bootstrap法抽样模拟了根据前期试验信息计算的后继临床试验样本量的分布，第一次对重新估算的样本量的分布问题进行研究且结果、结论对临床试验设计具有实际指导意义。 综上所述，本课题主要是在对适应性设计的含义及其所涉及的一些基本概念进行系统归纳总结的基础上，对适应性设计中的反应变量-适应性随机化与样本量再估计中所涉及的若干问题展开探索和研究，期望能够为自然科学基金课题（临床试验中适应性设计的理论与应用研究，编号：30671823）的进一步研究工作打下基础，为实现适应性设计在新药临床研究中的实际应用提供参考，使得适应性设计更好的应用于新药研发领域，最大程度的让受试者从新药临床研究中受益。