肾细胞癌中IGF-IR和COX-2的表达及相关性以及与细胞增殖关系的研究

摘要

肾癌（renal cell carcinoma,RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全身恶性肿瘤的2-3％。男性发病率高于女性，一般发生在40岁以上，全世界肾癌的发病率每年增加2％，这可能和诊断技术的提高有关，每年死于肾癌者近10万例。在我国，肾癌发病率仅次于膀胱癌居泌尿系肿瘤第二位，近年来有逐年上升的趋势，是威胁人民健康的最重要肿瘤之一。约50％的患者首次就诊时已属晚期，约40％的患者手术后转移或复发，转移性肾癌预后较差，平均存活时间小于1年，3年存活率低于5％。目前，肾癌的治疗主要以手术治疗为主，对放射治疗和化学治疗都不敏感，这些方法一般不能作为常规的辅助治疗。近年来随着肿瘤分子诊断和治疗学以及分子生物学的发展，我们对于恶性肿瘤发生、演进机制的研究在不断的进行。受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTK）作为大多数细胞生长因子受体，对其在肿瘤发病过程中的作用的研究已经取得阶段性的成果，分子靶向药物如受体酪氨酸激酶抑制剂的出现，使晚期肾透明细胞癌临床治疗取得明显的进展。胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-I receptor，IGF-IR）作为RTK家族成员，其在肾癌中与VHL、TGF-β等基因关系密切，IGF-IR抑制剂在其它肿瘤治疗中已取得一定进展。环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）参与体内炎症反应，能够有效预防家族性腺瘤性息肉病癌变。进一步研究发现其在多种肿瘤中高表达，并在肾癌浸润转移、多药耐药等生物学行为中发挥重要作用，COX-2抑制剂在移植瘤小鼠模型中减弱了肾癌细胞的侵袭能力，现已进入Ⅱ期临床试验阶段。目前国外研究机构对其它肿瘤的研究中已发现IGF-IR与COX-2之间存在相互作用，但目前尚未见国内外有关肾癌细胞IGF-IR、COX-2信号传导通路之间是否存在关系的报道。本实验应用免疫组织化学染色的方法检测肾癌细胞中IGF-IR、COX-2、增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）的表达，旨在研究IGF-IR与COX-2在肾癌发展过程中是否存在相关性，以及二者与肾癌细胞增殖能力的关系，探讨IGF-IR与COX-2在肾癌发生、发展中的作用及进一步研究的临床价值。
　　目的：探讨肾癌中IGF-IR表达与COX-2表达的关系，以及二者与肾细胞癌增殖能力的关系。
　　方法：利用免疫组化SABC法检测64例肾细胞癌中IGF-IR、COX-2和PCNA的表达。
　　结果：64例肾癌组织中IGF-IR阳性表达率为60.9％，为细胞膜染色。肿瘤直径<4cm组和≥4cm组中IGF-IR阳性表达率分别为26.3％和75.6％；临床分期I期和II-IV期组中IGF-IR阳性表达率分别为37.9％和80.0％。病理分级I级、II级、III-IV级肾癌细胞IGF-IR阳性表达率分别为48.6％、64.3％、86.7％。以上差别均有统计学意义（P<0.05）。随着临床分期或者病理分级增高，IGF-IR蛋白阳性表达率显著升高。PCNA蛋白I级、II级、III-IV级组中肾癌细胞IGF-IR表达率分别为27.3％、75.0％、81.8％，IGF-IR表达与肾癌细胞PCNA表达呈正相关关系。在64例肾癌组织中COX-2阳性表达率为51.6％，为细胞浆染色。肿瘤直径<4cm组及≥4cm组COX-2阳性表达率分别为31.6％和60％。临床分期中，I期、II-IV期COX-2阳性表达率分别为34.5％、65.7％，体积较大及临床分期较高的肿瘤中COX-2蛋白阳性表达率较高。病理分级I级、II级、III-IV级肾癌细胞中COX-2阳性表达率分别为42.9％、57.1％、66.7％，二者无相关关系存在。PCNA蛋白I级、II级、III-IV级组中肾癌细胞COX-2表达率分别为40.9％、50.0％、63.6％，二者无相关关系存在。肾癌组织中的IGF-IR与COX-2表达存在正相关关系。PCNA与肿瘤大小、临床分期及病理分级显著相关。
　　结论：在不同分期肾癌组织中，IGF-IR与COX-2的表达差异有统计学意义（P<0.05），IGF-IR与COX-2、IGF-IR与PCNA表达呈正相关，COX-2与PCNA表达无相关性。IGF-IR和COX-2基因在肾细胞癌的发生、发展中可能起着协同的作用。它们的检测可能对肾细胞癌恶性程度的判定、预后和基因靶向治疗提供有用的依据。

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前言

文献回顾

一、IGF-IR在肿瘤中的研究

二、IGF-IR在肾癌中的研究

三、COX-2与肿瘤

四、COX-2与肾癌

五、PCNA与肾癌

六、IGF-IR与COX-2在肿瘤中相互关系的研究

正文

实验部分采用免疫组化染色研究肾癌细胞中 IGF-IR、COX-2、PCNA 的表达

1 材料

2 方法

3 结果

4. 讨论

小结

参考文献

附录

致谢