异杷碱类生物碱的不对称全合成新方法

摘要

生命现象与手性息息相关，近年来不对称合成一直是有机化学及药物化学领域的研究热点，本论文包含两部分研究内容，首先是异杷碱类生物碱的新型不对称全合成方法探索，第二是不对称MBH反应新型底物初探。
　　异杷碱类生物碱是从罂粟种属植物中提取出的异喹啉类生物碱，研究证实其具有止痛、镇咳、镇静的作用，对于治疗Alzheimer症，Parkinsonismus症，及Huntington舞蹈症等神经系统紊乱性疾病也有较好疗效。但是，天然异杷碱类生物碱在罂粟种属植物中含量较低，难以提取，极大地限制了该类生物碱的进一步开发及应用。于是，科研人员开始了对异杷碱类生物碱化学合成方法的探索。
　　半个多世纪以来，外消旋异杷碱类生物碱的合成方法有近六类十几篇报道，但天然异杷碱类生物碱光学纯异构体全合成方法的研究却十分有限，且大多依赖于手性源或手性助剂的方法，这就导致了产物结构单一，合成成本较高，难以大量合成等问题。因此，寻找高效便捷可供大量合成光学纯天然异杷碱类生物碱的不对称全合成方法迫在眉睫。本文开展了以下工作：
　　（1）对异杷碱类生物碱的双苯并氮杂二环[3.2.2]壬烷结构骨架进行了逆合成分析，设计出合成路线。该路线的关键步骤包括：①芳香硝基烯与芳基硼酸的不对称加成反应；②Pictet–Spengler分子内环化反应。
　　（2）针对硝基烯与芳香硼酸的不对称加成反应，进行底物设计、催化剂合成及催化体系筛选，最终实现了手性中心的构建，对映选择性高达97.3％ee。
　　（3）自催化产物出发，经过多种方法的尝试及三次路线的改进，最终成功建立了一条基于Pictet–Spengler分子内环化反应的高产率且光学活性保持的异杷碱类生物碱母核的合成方法。
　　（4）利用探索的新方法成功合成出七种光学纯异杷碱及其相应的外消旋产物。同时建立了异杷碱类生物碱光学纯度的手性HPLC测定方法，经测定七种异杷碱的光学纯度均可达95%ee。
　　综上所述，我们设计并成功探索出一条利用绿色高效的不对称催化技术合成光学纯异杷碱类生物碱的新方法。该方法以芳香醛为起始原料经十步反应获得最终产物。共获得了34种新型化合物，其结构均经过NMR及HRMS谱等进行了表征。
　　本论文的第二章是不对称MBH反应新型底物初探。不对称MBH反应是构筑手性C-C键的经典方法，具有原子经济性高、产物官能团多、易于衍生化等优点，被广泛用于有机合成及天然产物全合成。
　　硝基烯类衍生物具有明显的杀菌和抗肿瘤作用，能够靶向微管蛋白，是药物研究的重要结构类型。硝基烯因具有极强的亲电性，理论上可以与亲电试剂醛发生MBH反应，其产物不仅保持了共轭硝基烯的结构，而且在分子中又引入了羟基，可进一步衍生出多种结构类型的化合物，这无疑对药物结构改造提供了极大的便利。但硝基烯与醛的不对称MBH反应迄今尚未见文献报道。
　　本论文首次探索了活性醛与硝基烯的不对称MBH反应。考察了21种不同结构类型的有机小分子手性催化剂对该反应的催化活性，发现金鸡纳生物碱类手性小分子催化剂(DHQ)2AQN对乙醛酸乙酯与β-硝基烯的不对称MBH反应有较好催化效果。后通过温度、溶剂、底物比例等条件的筛选确定了最佳反应条件，在10 mol%金鸡纳生物碱类催化剂(DHQ)2AQN作用下，1当量的β-硝基苯乙烯与3当量的乙醛酸乙酯在甲苯中0℃下反应，获得光学纯度为56.9%ee的MBH加成产物，化学产率60%。

目录

声明

缩略语表

前言

文献回顾

1 天然异杷碱类生物碱的分离及结构确认

2 异杷碱类生物碱的药理作用

3 异杷碱类生物碱的化学合成

第一章 异杷碱的逆合成分析及合成方法探索

1 逆合成分析

2 合成方案探索

3 实验部分

第二章 不对称MBH反应新型底物初探

1背景介绍

2 催化反应条件探索

3.实验部分

全文总结

参考文献

附录

个人简历和研究成果

致谢