一种由手性酸催化的光学纯萜类生物碱类似物的不对称合成方法

摘要

本发明公开了一种高效制备光学纯萜类生物碱类似物的方法，该方法以醛、对甲基苯磺酰胺为原料，手性磷酰胺作为催化剂，六水合硫代硫酸镁作为添加剂，0到‑60℃下反应得到光学纯萜类生物碱类似物，其反应式为(1)。本发明实现了一种通过手性磷酰胺催化的多烯环化反应来制备光学纯萜类生物碱类似物的方法，该方法简洁可行，应用前景广泛。

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种高效制备光学纯萜类生物碱类似物的方法。

背景技术

萜类化合物是广泛存在于植物、微生物等生物体中的一类天然产物家族。目前已经报道的萜类化合物超过55000余种。由于其繁多的种类和复杂的结构，萜类在药物、食品、化妆品以及生物能源等领域均具有重要的价值，如抗疟疾药物青蒿素、抗癌药物紫杉醇、抗氧化剂番茄红素、新型甜味剂甜菊糖苷、香料成分广藿香醇和香紫苏醇等均为萜类化合物。

萜类不仅作为药物为人类的健康做出了特殊的贡献，而且其立体结构的特殊性也在有机化学发展史，特别是有机化学理论上占有极其重要的地位，如完善了立体化学理论。

近年来发现萜类化合物在生物体内高效合成大多涉及到多米诺反应，这样一次反应就可以形成多个化学键和手性中心，从而将比较简单的原料经过很短的步骤转化成很复杂的天然产物。H.Yamamoto(J.Am.Chem.Soc.1999,121,4906-4907.)和K.Ishihara(Nature.2007,445,900-903.)等科学家受到生物体内萜类化合物合成的启发，通过设计合理的多米诺反应，得到高区域选择性和立体选择性的萜类化合物。

萜类化合物种类包含有萜类生物碱、链萜、单环萜、双环萜、三环萜等化合物。而其中萜类生物碱具有广泛的生物活性以及药用价值。目前已经发现的萜类生物碱的生物活性包括止痛、消炎、抗肿瘤等。例如最近剑桥大学化学系Christopher Dobson教授发表在PNAS上的文章(PNAS.2017,114,E1009-E1017.)讲述了角鲨胺能显著抑制α-突触核蛋白形成具有毒性的聚集体，对攻克帕金森症具有重要的意义。

萜类生物碱因其广泛的生物活性，被广泛的应用于工业和医药领域。但是国内外对萜类生物碱的研究主要集中在有效成分含量的测定、生理活性的评价上。萜类生物碱的全合成并未受到全球化学家的广泛关注，到目前为止，合成策略主要集中在仿生阳离子和自由基引发的多烯环化，但是仅限于消旋体。

因此，急需研发一种光学纯萜类生物碱类似物的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效制备光学纯萜类生物碱类似物的方法，相比现有的制备方法，本发明提供的方法简洁可行，应用前景广泛。

本发明通过手性磷酰胺催化的多烯环化反应来制备光学纯萜类生物碱类似物，本发明的技术方案具体如下：

以醛类化合物、对甲基苯磺酰胺为原料，手性磷酰胺作为催化剂，六水合硫代硫酸镁作为添加剂，在有机溶剂中，0到-60℃反应得到光学纯萜类生物碱类似物，其反应式为(1)。

其中：式中1表示醛类化合物，式中2表示对甲基苯磺酰胺，式中3表示光学纯萜类生物碱类似物。R为不同位置取代的烷基、芳基或卤素取代基；另外1中的取代苯基也可以替换为杂环芳基、稠环芳基、富电子烯烃或富电子炔烃等官能团。

优选的，R为不同位置取代的甲基、苯基或Cl原子。

上述制备方法的具体步骤为：(1)在干净的Schlenk反应管中加入对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂、六水合硫代硫酸镁添加剂、有机溶剂以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在0到-60℃下冷却五分钟，然后缓慢加入的醛类化合物，在0到-60℃下反应一段时间，TLC点板检测；(2)反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到光学纯萜类生物碱类似物。

上述制备方法中，醛类化合物和对甲基苯磺酰胺摩尔比为1:1～1:4。

上述制备方法中，所用催化剂的量为5％～20％当量的手性磷酰胺；所用添加剂为2当量的六水合硫代硫酸镁。

上述制备方法中，所用的有机溶剂为二氯甲烷。

上述制备方法中，反应温度为0到-60℃。

上述制备方法中，反应时间为12～48小时。

本发明的技术效果是：实现了一种通过手性磷酰胺催化的多烯环化反应来制备光学纯萜类生物碱类似物的方法，该方法简洁可行，应用前景广泛。该合成方法的优点为一次反应就可以形成多个化学键和手性中心，从而将比较简单的原料经过很短的步骤转化成很复杂的天然产物。不但省去了分离中间产物这个环节，而且可以大大提高反应效率，降低人力、溶剂、试剂和能量的消耗，同时还避免了分步处理带来的环境污染，更重要的是本反应可以高效的控制反应的区域选择性、立体选择性和原子经济性。本发明将会为光学纯萜类生物碱类似物的合成提供一条更为简洁可行、应用前景广泛的路线。

附图说明

图1是实施例1产物的单晶化学结构式。

具体实施方式

下面结合实施例来对本发明作进一步说明，帮助阅读者更好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

实施例1

在干净的Schlenk反应管中加入0.1mmol对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂(20mol％)、六水合硫代硫酸镁(0.2mmol)、二氯甲烷(4mL)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在0℃下冷却五分钟，然后缓慢加入0.1mmol的(E)-5-甲基-8-苯辛基-5-烯醛，在0℃下反应12小时，TLC点板检测；待反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到N-((1S,4aR,10aS)-4a-甲基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固体，收率65％，ee：90％。

¹H>3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.24–7.19(m,1H),7.15–7.00(m,3H),4.47(d,J＝8.3Hz,1H),3.28–3.14(m,1H),2.94–2.70(m,2H),2.43(s,3H),2.23–2.06(m,2H),1.82–1.72(m,1H),1.70–1.58(m,2H),1.47–1.22(m,4H),1.07(s,3H).

¹³C>3)δ146.9,143.2,138.8,135.3,129.7,129.3,126.9,125.7,125.7,124.6,53.8,48.2,38.5,36.9,35.1,29.3,22.8,21.6,21.0,20.3.

LC-Ms(EI)calcd for C₂₂H₂₈NO₂S:[M+H]370.53,found:370.23；

HPLC analysis:Daicel Chiralpak OJ-H,hexane/iso-propanol＝85:15flow rate＝1mL/min,λ＝240nm,retention time:t_r(major)6.9min,t_r(minor)9.4min,90％ee.

实施例2

在干净的Schlenk反应管中加入0.3mmol对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂(5mol％)、六水合硫代硫酸镁(0.2mmol)、二氯甲烷(4mL)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在-30℃下冷却五分钟，然后缓慢加入0.1mmol的(E)-8-(3-溴苯基)-5-甲辛基-5-烯醛，在-30℃下反应25小时，TLC点板检测；待反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到N-((1S,4aR,10aS)-8-溴-4a-甲基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固体，收率40％，ee：90％。

¹H>3)δ7.77(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.23–7.11(m,1H),7.09–7.00(m,2H),4.37–4.25(m,1H),3.27–3.11(m,1H),2.89–2.67(m,2H),2.44(s,3H),2.21–2.07(m,2H),1.86–1.50(m,3H),1.48–1.21(m,4H),1.05(s,3H).

¹³C>3)δ145.4,143.3,137.3,131.2,129.7,128.9,126.9,126.7,126.1,125.9,53.6,48.4,38.3,36.9,35.0,29.1,22.8,21.6,21.0,20.1.

LC-Ms(EI)calcd for C₂₂H₂₆BrNO₂S:[M+H]449.43,found:449.01；

HPLC analysis:Daicel Chiralpak OJ-H,hexane/iso-propanol＝85:15flow rate＝1mL/min,λ＝240nm,retention time:t_r(major)9.6min,t_r(minor)14.7min,90％ee.

实施例3

在干净的Schlenk反应管中加入0.1mmol对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂(5mol％)、六水合硫代硫酸镁(0.2mmol)、二氯甲烷(4mL)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在-20℃下冷却五分钟，然后缓慢加入0.1mmol的(E)-8-(1,1’-二苯基)-5-甲辛基-5-烯醛，在-20℃下反应10小时，TLC点板检测；待反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到N-((1S,4aR,10aS)-4a-甲基-6-苯基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固体，收率55％，ee：95％。

¹H>

¹³C>3)δ157.7,147.2,143.2,141.6,138.8,138.7,134.5,129.8,129.71,128.7,127.1,127.0,126.9,124.6,123.5,53.7,48.3,38.7,36.9,35.0,29.1,23.0,21.6,21.1,20.3.

LC-Ms(EI)calcd for C₂₈H₃₁NO₂S:[M+H]446.62,found:446.28；

HPLC analysis:Daicel Chiralpak OJ-H,hexane/iso-propanol＝85:15flow rate＝1mL/min,λ＝240nm,retention time:t_r(major)15.9min,t_r(minor)28.6min,95％ee.

实施例4

在干净的Schlenk反应管中加入0.3mmol对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂(10mol％)、六水合硫代硫酸镁(0.2mmol)、二氯甲烷(4mL)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在-50℃下冷却五分钟，然后缓慢加入0.1mmol的(E)-5-甲基-8-(甲苯基)辛-5-烯醛，在-50℃下反应24小时，TLC点板检测；待反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到N-((1S,4aR,10aS)-4a-甲基-6-甲基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固体，收率34％，ee：87％。

¹H>3)δ7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(s,1H),6.97–6.87(m,2H),4.15(d,J＝9.4Hz,1H),3.31–3.12(m,1H),2.88–2.65(m,2H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),2.24–2.15(m,1H),2.13–2.01(m,1H),1.85–1.73(m,1H),1.70–1.59(m,2H),1.45–1.22(m,4H),1.07(s,3H).

¹³C>

LC-Ms(EI)calcd for C₂₃H₂₉NO₂S:[M+H]384.01,found:384.56；

HPLC analysis:Daicel Chiralpak OJ-H,hexane/iso-propanol＝85:15flow rate＝1mL/min,λ＝240nm,retention time:t_r(major)8.9min,t_r(minor)13.0min,87％ee.

实施例5

在干净的Schlenk反应管中加入0.1mmol对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂(5mol％)、六水合硫代硫酸镁(0.2mmol)、二氯甲烷(4mL)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在-60℃下冷却五分钟，然后缓慢加入0.1mmol的(E)-8-(4-甲氧苯基)-甲基辛-5-烯醛，在-60℃下反应12小时，TLC点板检测；待反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到N-((1S,4aR,10aS)-4a-甲基-6-甲氧基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固体，收率35％，ee：90％。

¹H>3)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.70–6.64(m,1H),4.33(d,J＝9.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.27–3.12(m,1H),2.85–2.63(m,2H),2.44(s,3H),2.19–2.05(m,2H),1.81–1.70(m,1H),1.70–1.60(m,2H),1.48–1.28(m,4H),1.07(s,3H).

¹³C>3)δ157.7,148.1,143.2,138.7,130.1,129.7,127.4,126.9,111.1,110.5,55.3,53.8,48.2,38.7,36.9,35.1,28.5,22.8,21.6,21.0,20.4.

LC-Ms(EI)calcd for C₂₃H₂₉NO₃S:[M+H]400.56,found:400.04；

HPLC analysis:Daicel Chiralpak AD-H,hexane/iso-propanol＝90:10flow rate＝1mL/min,λ＝240nm,retention time:t_r(minor)15.8min,t_r(major)23.05min,90％ee.

实施例6

在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂(15mol％)、六水合硫代硫酸镁(0.2mmol)、二氯甲烷(4mL)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在-40℃下冷却五分钟，然后缓慢加入0.1mmol的(E)-8-(4-氯苯基)-5-甲基辛-5-烯醛，在-40℃下反应26小时，TLC点板检测；待反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到N-((1S,4aR,10aS)-4a-甲基-6-氯-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固体，收率27％，ee：73％。

¹H>3)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.08–7.02(m,1H),7.00–6.93(m,1H),4.47–4.34(m,1H),3.27–3.13(m,1H),2.89–2.65(m,2H),2.44(s,3H),2.21–2.07(m,2H),1.81–1.60(m,3H),1.48–1.22(m,4H),1.06(s,3H).

¹³C>3)δ148.7,143.3,138.6,133.7,131.3,130.6,129.7,126.9,125.8,124.8,53.6,47.9,38.7,36.8,34.9,28.7,22.8,21.6,20.9,20.1.

LC-Ms(EI)calcd for C₂₂H₂₆ClNO₂S:[M+H]404.97,found:404.03；

HPLC analysis:Daicel Chiralpak OJ-H,hexane/iso-propanol＝85:15flow rate＝0.5mL/min,λ＝240nm,retention time:t_r(major)26.4min,t_r(minor)35.0min,73％ee.

实施例7

在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂(15mol％)、六水合硫代硫酸镁(0.2mmol)、二氯甲烷(4mL)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在-60℃下冷却五分钟，然后缓慢加入0.1mmol的(E)-8-(4-氟苯基)-5-甲基辛-5-烯醛，在-60℃下反应48小时，TLC点板检测；待反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到N-((1S,4aR,10aS)-4a-甲基-6-氟-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固体，收率35％，ee：69％。

¹H>3)δ7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.02–6.94(m,1H),6.93–6.86(m,1H),6.82–6.74(m,1H),4.44(d,J＝9.2Hz,1H),3.28–3.12(m,1H),2.90–2.64(m,2H),2.44(s,3H),2.19–2.01(m,2H),1.81–1.70(m,1H),1.68–1.49(m,2H),1.47–1.22(m,4H),1.06(s,3H).

¹³C>3)δ162.5,160.0,148.9,148.8,143.2,138.7,130.7,130.5,130.5,129.7,126.9,112.8,112.6,111.2,111.0,53.6,47.9,38.7,36.9,34.9,28.6,22.7,21.6,20.9,20.3.

LC-Ms(EI)calcd for C₂₂H₂₆FNO₂S:[M+H]388.52,found:388.36；

HPLC analysis:Daicel Chiralpak AD-H,hexane/iso-propanol＝85:15flow rate＝1mL/min,λ＝240nm,retention time:t_r(minor)13.9min,t_r(major)17.9min,69％ee.

实施例8

在干净的Schlenk反应管中加入0.4mmol对甲基苯磺酰胺、手性磷酰胺催化剂(20mol％)、六水合硫代硫酸镁(0.2mmol)、二氯甲烷(4mL)以及搅拌子，然后用软胶塞塞住瓶口，将反应管在-40℃下冷却五分钟，然后缓慢加入0.1mmol的(E)-8-(4-叔丁基苯)-5-甲基辛-5-烯醛，在-40℃下反应32小时，TLC点板检测；待反应结束后，加入硅胶旋干溶剂，经柱层析分离得到N-((1S,4aR,10aS)-4a-甲基-6-叔丁基-1,2,3,4,4a，9,10,10a-苯辛基)-4-甲基苯磺酰胺苯磺酰胺，白色固体，收率31％，ee：74％。

¹H>3)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(s,1H),7.17–7.11(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(d,J＝9.3Hz,1H),3.30–3.16(m,1H),2.90–2.67(m,2H),2.44(s,3H),2.29–2.17(m,1H),2.15–2.06(m,1H),1.83–1.60(m,3H),1.42–1.27(m,13H),1.10(s,3H).

¹³C>3)δ148.4,146.3,143.2,138.7,132.3,129.7,128.9,126.9,122.8,121.3,53.8,48.4,38.8,36.9,35.2,34.6,31.5,28.9,22.9,21.6,21.7,20.3.

LC-Ms(EI)calcd for C₂₆H₃₅NO₂S:425.63,found:425.20；

HPLC analysis:Daicel Chiralpak AD-H,hexane/iso-propanol＝85:15flow rate＝1mL/min,λ＝240nm,retention time:t_r(minor)12.4min,t_r(major)14.8min,74％ee.

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。