法尼基转移酶抑制剂靶向治疗髓系白血病的作用及机制研究

摘要

第一部分ERK/MAPK信号-转导途径构成性激活在髓系白血病发病机制中的作用。目的：研究髓系白血病胞外信号调节激酶(ERK)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的表达水平及其意义。结论：构成性激活的ERK/MAPK信号转导途径存在于大多数髓系白血病患者及HL-60、K562细胞株，在介导髓系白血病细胞增殖、存活、凋亡受抑中发挥重要作用，是髓系白血病合理的治疗靶点。 第二部分法尼基转移酶抑制剂FTI-277对髓系白血病细胞增殖、凋亡的影响。目的：研究法尼基转移酶抑制剂FTI-277及FTI-277联合三氧化二砷(As2O3)对髓系白血病细胞增殖和凋亡的影响。结论：FTI-277对髓系白血病细胞有抗增殖活性，虽无明显诱导凋亡作用，但增强As2O3对髓系白血病细胞的凋亡诱导作用，并且不影响正常造血细胞的克隆性增生。 第三部分法尼基转移酶抑制剂FTI-277抑制髓系白血病细胞增殖及增强三氧化二砷(As2O3)诱导细胞凋亡的作用机制。目的：研究法尼基转移酶抑制剂FTI-277抑制髓系白血病细胞增殖及增强As2O3诱导细胞凋亡的机制。结论：FTI-277主要通过阻断髓系白血病细胞ERK/MAPK途径的过度激活，使细胞发生G2/M期阻滞，抑制髓系白血病细胞增殖。FTI-277对正常细胞的ERK/MAPK途径无明显抑制作用。FTI-277联合As2O3同时抑制ERK/MAPK和Bcl-2，激活Caspase酶，对HL-60细胞有协同促凋亡效应。两药联合同时靶向作用ERK/MAPK和BCR/ABL，活化Caspase酶，协同诱导K562细胞凋亡。

目录

第一部分 ERK/MAPK信号转导途径构成性激活在髓系白血病发病机制中的作用

第二部分 法尼基转移酶抑制剂FTI-277对髓系白血病细胞增殖、凋亡的影响

第三部分 法尼基转移酶抑制剂FTI-277抑制髓系白血病细胞增殖及增强三氧化二砷(As2O3)诱导细胞凋亡的作用机制

结论

综述法尼基转移酶抑制剂的抗肿瘤作用机制及临床试验进展

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