组蛋白脱乙酰基酶1、2与肾间质纤维化的关系及药物干预研究

摘要

目的：研究在幼年大鼠肾间质纤维化模型—单侧输尿管结扎模型（UUO）中组蛋白脱乙酰基酶（HDAC1，HDAC2）和转化生长因子-β1（TGF-β1）组织定位表达趋势，相关性及可能的病理意义，以及应用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂丙戊酸钠的干预效果研究。
　　 方法：采用单侧输尿管结扎方法制备幼鼠肾间质纤维化模型，3-4周幼年雄性SD大鼠90只，假手术组（对照组）30只，模型组30只，丙戊酸组30只，以第1、3、5、7、14天为观察点，采用HE和Masson的染色方法评价各组各时间点肾小管受损的程度，用免疫组化的方法检测大鼠肾组织中HDAC1、HDAC2及TGF-β1蛋白定位，表达趋势及相关性研究，探讨HDAC1、2在肾间质纤维化的作用机制,数据用SPSS13.0统计软件进行分析。
　　 结果:（1）常规病理：模型组1天可部分轻微的肾小管扩张，模型组3天可见各级肾小管扩张，少量炎症细胞浸润，7天肾小管明显扩张，间质内有大量的炎症细胞浸润，少量纤维素渗出，14天时肾间质纤维化严重，肾小管萎缩，变性和坏死，间质有细胞增生，细胞外基质堆积，纤维素大量渗出，与对照组相比各时间点差异均有显著性(P<0.05)；丙戊酸组较模型组有所减轻,但仍高于对照组(P<0.05)。（2）免疫组化方法检测肾脏HDAC1、HDAC2和TGF-β1蛋白的定位表达结果：①对照组：HDAC1和HDAC2 少量在肾小管上皮细胞胞核内表达，远端肾小管多于近段，肾小球亦有少量表达，TGF-β1主要在肾小管上皮细胞胞浆表达，间质及肾小球无表达，各时间点差异无显著性（P>0.05）。②模型组：HDAC1和HDAC2的随着时间的延长，表达强度增强，在第7天到达了表达的高峰，14天时的表达有所下降，但仍强于对照组（P<0.05）。TGF-β1的表达随着时间的延长，表达增强，其表达均明显高于对照组，各时间点组比较差异有显著性（P<0.05）。③丙戊酸组HDAC1、HDAC2和TGF-β1的表达较对照组减少，但仍强于对照组（P<0.05），各时间点比较差异有统计学意义（P<0.05）。（3）相关性分析：模型组HDAC1、HDAC2与TGF-β1，肾小管间质损伤程度之间的相关系数r值均大于零，呈正相关关系（P 均<0.01）。
　　 结论：在幼年大鼠肾小管间质损伤过程中，HDAC1、HDAC2和TGF-β1的表达上调有重要的致病意义，三者之间呈正相关，提示HDAC 可能通过诱导TGF-β1合成促进肾间质纤维化；而丙戊酸盐干预后有抑制上述蛋白的表达从而缓解肾间质纤维化。

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综述 组蛋白脱乙酰基酶在肾间质纤维化中的研究进展

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