N-乙酰基转移酶2及锰超氧化物歧化酶基因多态性与抗结核药物性肝损害的关系研究

摘要

目的 研究药物代谢酶N-乙酰基转移酶2(NAT2)、锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的基因多态性与抗结核药物肝损害的关系,阐明抗结核药物性肝损害(antituberculosis drug-induced liver injury,ATDILI)的分子机制.方法 通过PCR-DS方法分析101例有抗结核药物性肝损害的结核病患者(肝损害组)及107例无ATDILT的结核病患者(对照组)的NAT2及MnSOD的基因多态性,并分析它们与ATDILT之间的关系.分析NAT2基因多态性及MnSOD基因多态性联合作用与ATDILT的关系.结果 肝损害组患者中,39.6％(40/101)为NAT2慢乙酰化基因型;对照组中,12.2％(13/107)为NAT2慢乙酰化基因型.NAT2慢乙酰化基因型者发生抗结核药物性肝损害的风险系数(OR)为4.74(95％CI:2.42～9.28.x2=20.62,P＜0.05).肝损害组中,MnSOD基因47位C/C基因型占9.9％(10/101);对照组MnSOD47位C/C基因型占1.9％(2/107),两组比较MnSOD基因47位C/C基因型发生药物性肝损害OR值为5.77(95％CI.1.23～27.02;x2=6.165,P＜0.05).根据患者NAT2基因型及MnSOD基因型检测结果,患者可分为4组,A组为同时具有NAT2快中乙酰化基因型及MnSOD基因47位T/T或T/C基因型的患者,B组为同时具有NAT2快中乙酰化基因型及MnSOD基因47位C/C基因型的患者,C组为同时具有NAT2慢乙酰化基因型及MnSOD基因47位T/T或T/C基因型的患者,D组为同时具有NAT2慢乙酰化基因型及MnSOD基因47位C/C基因型的患者.A组患者发生ATDILT的占36.8％(53/144),B组患者发生ATDILT的占66.7％(6/9),C组患者发生ATDILT的占74.5％(38/51),D组患者发生ATDILT的占100％(4/4),后3者与第1者比较,发生药物性肝损害的几率分别为无统计学差异(x2=3.188,P＞0.05),有统计学差异(2=21.512,P＜0.05),有统计学差异(x2=4.166,P＜0.05).结论 NAT2基因的慢乙酰化基因型及MnSOD基因47位C/C基因型可能是发生ATDILT的分子机制.同时具有NAT2慢乙酰化基因型和MnSOD基因型的患者发生ADTILI的几率显著性升高.