萜类化合物结构与其经皮促渗活性间的定量构效关系研究

摘要

目的:使用促渗剂是提高药物经皮吸收的最有效和方便的方法，但其种类繁多，结构各异，逐一筛选非常困难，建立定量构效关系模型(QSAR)可对未知化合物的活性进行预测，从而指导促渗剂的筛选和结构优化。本文将密度泛函和从头算的量子化学计算方法用于41种萜类化合物结构参数及热力学参数的确定，以建立一种预测精度高的萜类化合物经皮促渗活性QSAR模型。 方法:选择41种萜类化合物作为模型促渗剂，以氟哌啶醇（HP）为模型药物。采用量子化学法来确定化合物的结构参数及热力学参数。首先，利用内坐标做出萜类化合物的分子结构，在GaussianView软件中对以上各单体进行构造，其次，在HF/3-21G、B3LYP/6-311++G(2d，p)水平下进行各个单体的结构优化，得到最优结构，最后，从out文件中采集或计算药物的结构参数及热力学参数:包括自然电荷(CN)、APT电荷(CAPT)、Mulliken电荷（CMu）、表面静电势（包含:最大值（VS.max）、最小值（VS,min）、总面积（VS.ta）、正面积（VS.pa）、负面积（VS,na））、双重偶极距(D)、分子量(M)、分子体积(Vm)、最高占据分子轨道（EHOMO）、最低未占据分子轨道(ELUMO)、前线轨道能极差(EH-U)、硬度(η)、化学势（λ）、焓（H）、吉布斯自由能(G)、熵(S)、摩尔热容(Cp)。分别考察41种萜类促渗剂对氟哌啶醇药物的促渗活性，用Kp来表示。本文的Kp值均来自L.Kang等人的文献，L.Kang等首先建立氟哌啶醇的高效液相色谱体外分析方法(HPLC)，然后选择离体皮肤，用流式细胞扩散池测定用以表示促渗剂促渗活性指标的变量渗透系数（Kp）。采用多元线性回归建立萜类化合物的结构参数及热力学参数之间的QSAR模型。将所选择的萜类化合物分为三类:含-OH的化合物、含-C=O的化合物、烃类或烯萜类化合物，分别建立这三类化合物的QSAR模型，即Ya、Yb、Yc，最后建立41种萜类化合物总的QSAR模型Yd，根据得到的R值来评价数据间的拟合程度，采用留一法对模型进行内部检验，通过计算RMSE值来进行模型外部检验。 结果:采用后退法回归建立的模型分别Ya=-6.107+10.873 CAPT+14.485 CMu-0.002VS.max-0.013 VS,min+0.091VS,ta-1.496D+0.099M-0.068 Vm-64.572Cp(n=22)、Yb=-10.675-17.105 CMu-2.701D+0.067M(n=12)、Yc=0.491-0.014M+40.222η(n=7)、Yd=-15.823-0.008 VS,max-0.009 VS,min+0.02 VS,ta-0.319D-51.952λ-11.15Cp(n=41)。模型的R值分别为0.933、0.860、0.985、及0.809，S分别为0.849、0.796、0.176、及1.000，经留一法交互验证得到RC2=0.871、0.739、0.970、0.654＞0.5，对模型的准确性能检验得RMSE分别为0.627、0.650、0.133、0.910。根据RCV2和RMSE值可知模型a、b、c、d预测准确程度较高;且模型的稳;性和预测精度较好。 由模型a、b、c、d表明，促渗剂促渗效果主要与APT电荷、Mulliken电荷、表面静电势（最大值、最小值、总面积）、双重偶极距、分子量、分子体积、硬度、化学势、摩尔热容等因素有关。在大多数情况下，最大静电势越小、最小静电势越小、静电势的总面积越大、双重偶极矩越小、摩尔热容越小的萜类化合物的促渗能力越强。 结论:本课题所建立的模型均具有统计学意义，与L.Kang文中所建立模型相比，本文所建立的QSAR模型的预测精度相对较高，稳定性较好，从而进一步更好的指导萜类化合物的活性预测和结构优化，提高了促渗剂筛选的预测准确性。

目录

声明

摘要

前言

第一章 萜类化合物结构参数及热力学参数的计算

1．1 萜类化合物结构参数的计算

1．1．1 结构参数的选择

1．1．2 ab initio HF、DFT B3LYP的方法对化合物结构进行优化

1．1．3 DFT B3LYP计算部分结构参数

1．2 萜类化合物热力学参数的计算

1．2．1 焓(H)的计算

1．2．2 吉布斯自由能(G)的计算

1．2．3 熵(S)的计算

1．2．4 摩尔热容(Cp)的计算

第二章 41种萜类化合物QSAR模型数据库的建立

2．1．分析方法

2．2．体外渗透性能研究

2．2．1 体外经皮渗透模型的选择

2．2．2 皮肤的制备

2．3．实验结果

第三章 建立萜类化合物结构与其经皮促渗活性QSAR模型

3．1 含-OH的化合物QSAR模型的建立

3．1．1 自变量的筛选

3．1．2 回归方程的假设检验及评价

3．1．3 多元线性回归方程的建立

3．2 含C=O的化和物QSAR模型的建立

3．2．1 自变量的筛选

3．2．2 回归方程的假设检验及评价

3．2．3 多元线性回归方程的建立

3．3 C-H类化合物QSAR模型的建立

3．3．1 自变量的筛选

3．3．2 回归方程的假设检验及评价

3．3．3 多元线性回归方程的建立

3．4 41种萜类化合物QSAR模型的建立

3．4．1 自变量的筛选

3．4．2 回归方程的假设检验及评价

3．4．3 多元线性回归方程的建立

3．5 QSAR模型的验证及评价

3．5．1 QSAR模型的内部检验及效果分析

3．5．2 QSAR模型的准确程度评价

第四章 结果与讨论

参考文献

文献综述

攻读学位期间发表文章情况

致谢

个人简历