凯林内酯类香豆素衍生物的合成及其血小板聚集抑制活性研究

摘要

目的：
　　凯林内酯（khellactone）香豆素在结构上属于7,8-吡喃型香豆素，主要存在于伞形科植物中。现代药理学研究表明，此类化合物具有显著的扩张冠状动脉、改善心脏功能、降低血压、抗菌，抗HIV及钙离子拮抗等生物活性。为探索和丰富凯林内酯类香豆素的药理学用途及构效关系。
　　方法：
　　以间苯二酚为起始原料经过pechmann反应、水解、乙醚化得到4-乙氧基-7-羟基香豆素(A3)。A3与化合物3-氯-3-甲基-1-丁炔发生亲核取代反应，而后经克莱森高温重排得到4-乙氧基邪蒿内酯(A5)，A5通过sharpless不对称双羟基化反应生成4-乙氧基双羟基邪蒿素(A6)，最后A6与不同的有机酸成酯获得4-乙氧基凯林内酯类香豆素衍生物；以7-羟基-4-甲基香豆素为原料，经过亲核取代、克莱森重排反应生成4-甲基邪蒿素(B2)，B2与Lawesson试剂经硫化作用得到4-甲基硫代邪蒿素(B3)，然后B3通过sharpless不对称羟基化得到4-甲基硫代双羟基邪蒿素(B4)，最后B4与不同有机酸酯化得到4-甲基凯林硫代内酯衍生物。并通过微量反应板酶标仪比浊法测定化合物的体外血小板聚集抑制活性。
　　结果：
　　合成了16个4-乙氧基凯林内酯类香豆素衍生物和8个4-甲基凯林硫代内酯衍生物，其结构经1H-NMR、13C-NMR及MS确证。活性测试结果表明，化合物4-乙氧基-3'(S),4'(S)-二-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)-3',4'-(-)-凯林内酯(A7i)、4-乙氧基-3'(S),4'(S)-二邻氟苯甲酰氧基-3',4'-(-)-凯林内酯(A7o)、4-甲基-3'(S),4'(S)-二邻氯苯甲酰氧基-3',4'-(-)-凯林硫代内酯(B5q)和4-甲基-3'(S),4'(S)-二-(2,4-二氯苯甲酰氧基)-3',4'-(-)-凯林硫代内酯(B5n)等对ADP诱导的血小板聚集抑制活性强于阳性对照药奥扎格雷钠，具有血小板聚集抑制活性。
　　结论：
　　合成的4-乙氧基凯林内酯衍生物和4-甲基-凯林硫代内酯衍生物具有血小板聚集抑制作用，值得进一步研究。

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中文摘要

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前言

第一部分 凯林内酯类香豆素衍生物的合成

1 材料和方法

1.1 实验仪器

1.2 实验试剂

1.3 目标化合物制备方法

2 结 果

2.1 凯林内酯类香豆素衍生物合成结果

2.2 4-乙氧基-3'(S),4'(S)-凯林内酯类香豆素衍生物的结构鉴定

2.3 4-甲基-3'(S), 4'(S)-凯林硫代内酯类香豆素衍生物的结构鉴定

3 讨 论

3.1 制备4,7-二羟基香豆素（A2）的讨论

3.2 制备4-乙氧基-7-(1,1-二甲基-2-炔丙氧基)-香豆素（A3）的讨论

3.3 制备4-甲基硫代邪蒿素 (B3) 的讨论

3.4 制备3'(S),4'(S)-双羟基邪蒿素的讨论

3.5 酰化反应讨论

4 结 论

4.1 凯林内酯类香豆素衍生物的核磁共振氢谱特征

4.2 凯林内酯类香豆素衍生物的核磁共振碳谱特征

4.3 凯林内酯类香豆素衍生物的质谱特征

第二部分 凯林内酯类香豆素衍生物的血小板聚集抑制活性研究

1 材料与方法

1.1 材料

1.2 方法

2 结 果

2.1 4-乙氧基凯林内酯类香豆素衍生物的血小板聚集抑制活性

2.2 4-甲基凯林硫代内酯类香豆素衍生物的血小板聚集抑制活性

3 讨 论

3.1 4-乙氧基凯林内酯类香豆素衍生物的血小板聚集抑制活性

3.2 4-甲基凯林硫代内酯类香豆素衍生物的血小板聚集抑制活性

4 结 论

4.1 电性对活性的影响

4.2 硫原子对活性的影响

4.3 其他因素对活性的影响

参考文献

综述:凯林内酯类香豆素结构改造研究进展

附录

致谢

在学期间承担/参与的科研课题与研究成果

个人简历