成骨不全症成人患者的临床特点及治疗探索观察、干预糖皮质激素对重症肌无力患者骨骼、肌肉的影响

摘要

第一部分成骨不全症成人患者的临床表现及治疗探索
　　目的：
　　成骨不全症（Osteogenesis imperfecta，OI）是一种以骨骼脆性增加、轻微外力下反复骨折为主要表现的单基因遗传性骨病。OI自幼发病，多数患者在成人后病情减轻、骨折率明显下降，仅表现为骨质疏松，未得到充分的重视及关注，针对成骨不全症成人患者的研究十分有限。本研究旨在评估成人OI患者的临床表现，前瞻性观察双膦酸盐类药物对成人OI患者的疗效及安全性。
　　方法：
　　纳入北京协和医院诊断的60例年龄≥18岁的OI患者，并入选年龄、性别及体重指数匹配的60例健康受试者（选自中国骨转换指标研究数据库），比较成人OI患者与正常人群骨密度及骨转换生化指标的差异。根据Sillence分型，将成人OI患者分为病情轻重不同的I型、III型及IV型。按照2：1比例将成人OI随机分为阿仑膦酸钠组（每周口服阿仑膦酸钠70mg，n=40）及唑来膦酸组（每年静脉输注唑来膦酸5mg， n=20），所有OI患者均每日口服500mg元素钙和200IU维生素D3（凯思立D）。分别采用自动分析仪和化学发光仪检测 OI患者治疗前及双膦酸盐治疗6月、12月、18月及24月的血清骨转换标志物碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）及β-Ⅰ型胶原羧基端肽（β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen，β-CTX）水平。采用双能X线骨吸收仪（Dual energy x-ray absorptiometry，DXA）测定OI患者治疗前及治疗6月、12月、18月及24月腰椎2-4（lumbar spine2-4, L2-4）、股骨颈（femoral neck, FN）、大转子（Troch,TR）及全髋（total hip, TH）骨密度(bone mineral density，BMD）。比较OI患者与健康人群间BMD及骨转换指标（ALP、β-CTX）的差异，比较OI患者双膦酸盐治疗前后的BMD、新发骨折率及骨转换指标（ALP、β-CTX）的差异，比较阿仑膦酸钠组与唑来膦酸组治疗后BMD、骨转换指标（ALP、β-CTX）及骨折率改变率的差异。
　　结果：
　　OI成人患者腰椎（0.751±0.190g/cm2）、股骨颈（0.620±0.224 g/cm2）、大转子骨密度（0.510±0.123 g/cm2）均明显低于健康受试者（1.089±0.139 g/cm2、0.980±0.162 g/cm2、0.820±0.158 g/cm2）（P值均＜0.05），骨转换指标水平（ALP（91.71±35.93 U/L）、β-CTX（0.474±0.149 ng/ml））虽在正常范围，但显著高于健康受试者（86.50±43.24 U/L、0.463±0.216 ng/ml）（P值均＜0.05），骨折率也明显高于健康受试者（P＜0.05）。根据Sillence分型，OI患者分为：Ⅰ型22例（36.67％），Ⅲ型11例（18.33%），Ⅳ型27例（45.00%）。除Ⅰ型 OI患者基线β-CTX（0.25±0.10 ng/ml）水平明显低于Ⅲ型（0.40±0.24 ng/ml）及Ⅳ型（0.43±0.11 ng/ml）（P=0.037）OI患者外，其余指标在三种类型OI患者间均无显著差异。OI患者经双膦酸盐治疗2年后，与基线值相比，L2-4、FN、TR及TH的BMD分别增长11.16±2.05%、11.98±5.55%、16.62±6.14%、12.42±4.89%（P值均＜0.05），ALP、β-CTX分别下降24.47±5.27%、60.13±12.80%（P值均＜0.05），人均骨折率由0.52±0.63次/年下降至0.11±0.41次/年（P＜0.05）。其中阿仑膦酸钠组与唑来膦酸组中BMD、骨转换指标（ALP、β-CTX）及骨折变化率均无显著差异。治疗24月时，Ⅰ型 OI患者的 TH BMD（22.84±13.43%）增长率显著高于Ⅲ型（15.21±16.27%，P=0.038）及Ⅳ型（14.42±4.77%，P=0.031）OI患者，余三型 OI患者间均无显著差异（P值均＞0.05）。
　　结论：
　　OI患者即使成人后骨折率明显下降，但骨密度仍显著低于正常人，提示患者需接受治疗，以降低再次骨折风险。双膦酸盐类药物治疗可以显著增加成人OI患者BMD，明显降低骨转换水平及新发骨折率，且阿仑膦酸钠及唑来膦酸疗效无显著差异。Ⅰ型OI患者对双膦酸盐的治疗反应优于Ⅲ型及Ⅳ型OI患者。
　　第二部分观察及预防糖皮质激素对重症肌无力患者骨骼、肌肉的影响
　　目的：
　　重症肌无力（Myasthenia gravis, MG）是一种横纹肌神经-肌肉接头传导障碍的自身免疫性疾病，是继发性肌肉减少症的病因之一。糖皮质激素是治疗重症肌无力的主要药物之一，通过多重机制对骨骼、肌肉产生影响，且骨骼和肌肉本身也存在相互作用。骨钙素（Osteocalcin，OC）是一种骨形成指标，近年来发现其不仅与骨骼代谢密切相关，也对糖代谢可能存在影响。本研究探讨重症肌无力患者骨密度、骨转换生化指标与肌力的相关性，评估 OC与糖代谢的关系，并前瞻性观察阿仑膦酸钠对防治糖皮质激素诱发的骨质疏松症（Glucocorticoid induced osteoporosis）的效果。
　　方法：
　　纳入北京协和医院神经内科确诊的、拟接收糖皮质激素治疗的50例重症肌无力患者，根据患者骨密度（Bone mineral density, BMD）分为治疗组（骨量减少或骨质疏松，每周口服阿仑膦酸钠70mg，n=17）和预防组（骨量正常，n=33），所有受试者均每天服用元素钙600mg（钙尔奇 D）和0.25μg阿法骨化醇。患者每日服用强的松47.06±14.37mg，疗程为6个月。分别检测MG患者治疗前及治疗3月、6月血清骨转换指标碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）、β-Ⅰ型胶原羧基端肽（β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen，β-CTX）及骨钙素（Osteocalcin，OC）水平；糖代谢指标包括空腹血糖（ Fasting blood glucose, FBG）、餐后2小时血糖（2 hour postprandial blood glucose，2hPBG）、空腹胰岛素（Fasting insulin, FINS）、餐后2小时胰岛素（2 hour postprandial insulin，2hPINS）及糖化血红蛋白（Hemoglobin A1C， HbA1C）。采用双能X线骨吸收仪（Dual energy x-ray absorptiometry，DXA）测量患者治疗前、治疗6月后 L2-4、FN、TR及TH骨密度(Bone mineral density，BMD）。采用CAMRY电子握力器（Electronic hand dynomometer, EHD）测量治疗前、后上肢肌力（Hand grip strength, HGS），采用单腿站立试验测量下肢肌力。分析肌力与BMD及其他指标的相关性；分析 OC与糖代谢指标及其他指标的相关性；比较阿仑膦酸钠治疗前后骨代谢指标（ALP、β-CTX、OC）、BMD及肌力的变化。
　　结果：
　　基线水平，15例受试者存在糖耐量异常或2型糖尿病，糖皮质激素治疗期间给予阿卡波糖（50mg，Tid）治疗。治疗组平均年龄（P=0.041）、TG（P=0.037）及2hPBG（P=0.004）均明显高于预防组，L2-4（P=0.003）、FN（P=0.000）、TR（P=0.000）及TH BMD（P=0.000）均显著低于预防组，其他指标及糖皮质激素平均用药剂量两组间无显著差异（P值均＞0.05）。血清OC水平与ALP(r=0.985, P=0.007)、β-CTX(r=0.971, P=0.015)、单腿站立时间（r=0.777, P=0.012）呈显著正相关，与FN BMD呈显著负相关（r=-0.903, P=0.048）。单腿站立时间与骨转换指标ALP(r=0.716, P=0.023)、β-CTX(r=0.728, P=0.020)显著正相关。HGS与骨代谢指标及BMD均无显著相关性（P值均＞0.05）。糖皮质激素治疗6月后，上、下肢肌力较基线均有所增长，但治疗组与预防组间无显著差异（P＞0.05）。治疗组L2-4（4.54±1.12%）、FN（4.68±1.62%）、TH（3.12±1.59%）增长率显著高于预防组（-5.11±1.97%、-1.08±2.24%、-1.50±2.07%）（P值均＜0.05），两组肌力、糖代谢指标、骨代谢指标变化率及糖皮质激素平均剂量均无显著差异（P值均＞0.05）。
　　结论：
　　本研究未发现 OC与糖代谢间的相关性。下肢肌力与骨代谢指标水平间存在正相关。阿仑膦酸钠可有效治疗糖皮质激素所致的骨质疏松，但仅给予钙及活性维生素 D不能有效防止糖皮质激素所致的骨量流失。

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英文摘要

常用缩写词中英文对照表

前言

第一部分 成骨不全症成人患者的临床表现及治疗探索

1 成骨不全症的分型

2 成骨不全症的表型

3 治疗

第二部分 观察、干预糖皮质激素对重症肌无力患者骨骼、肌肉的影响

1糖皮质激素对肌肉的影响机制

2 糖皮质激素影响骨骼的机制

3 骨钙素与糖代谢

4 治疗

第一部分 成骨不全症成人患者的临床表现及治疗探索

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

2 结 果

2.1 研究对象一般情况

2.2 基线情况

2.3 治疗后情况

3 讨 论

4 结 论

第二部分 观察、干预糖皮质激素对重症肌无力患者骨骼、

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

1.2 研究方法

2 结 果

2.1 研究对象一般情况

2.2 糖皮质激素治疗后情况

3 讨 论

4 结 论

参考文献

综述: 成骨不全症的治疗研究进展

致谢

在学期间承担/参与的科研课题与研究成果

个人简历