溶出度试验结合GastroPlus软件评价硝苯地平缓释制剂和盐酸二甲双胍肠溶制剂的质量一致性

摘要

目的：
　　通过不同释放介质下的体外溶出度试验、GastroPlus软件模拟的体内吸收试验以及体内生物利用度试验，对国产的硝苯地平缓控释制剂和盐酸二甲双胍肠溶制剂进行质量一致性评价。并通过体内外相关性研究，为这两类制剂选择有体内预测力的溶出方法。
　　方法：
　　1．硝苯地平缓控释片体外溶出及虚拟生物等效性研究
　　采用中国药典、美国药典、日本橙皮书中收载的溶出方法，测定6种市售硝苯地平缓控释制剂的体外溶出曲线，并用f2相似因子评价溶出曲线的相似性；选取其中的4种缓释制剂，利用GastroPlus软件进行虚拟生物等效性评价。
　　2．二甲双胍肠溶制剂体外溶出、体内相对生物利用度及体内外相关性研究
　　选择3种二甲双胍肠溶制剂，采用转篮法测定其在不同条件下的溶出曲线；并采用三制剂、三周期、简单三交叉试验设计，考察6名健康志愿者单次口服二甲双胍肠溶制剂500 mg后的生物等效性；用GastroPlus软件进行体内外相关性研究。
　　结果：
　　1．两种硝苯地平控释片在三种介质中的溶出行为都相似，而四种硝苯地平缓释片用中国药典方法和日本橙皮书方法得到的溶出曲线均不相似；中国药典方法的体内外相关性更好。用中国药典溶出方法结合GastroPlus软件计算的四种硝苯地平缓释片体内吸收曲线相近，模拟生物等效。
　　2．三种盐酸二甲双胍肠溶制剂在所考察的3种溶出介质中溶出行为差异显著。6名健康受试者空腹口服500 mg盐酸二甲双胍肠溶制剂G、H、I后的主要药动学参数如下：tmax分别为（4.583±1.158）、（4.917±0.861）和（7.000±2.000）h，Cmax分别为（1.543±0.646）、（1.189±0.249）和（0.808±0.406）μg·mL-1，AUC0-24h分别为（7.311±2.192）、（6.253±2.149）和（5.304±3.364）μg·h·mL-1。三种制剂两两之间均不具有生物等效性。三种二甲双胍肠溶制剂的体外溶出和体内吸收数据间未能建立显著的相关性。
　　结论：
　　1.用中国药典收载的溶出方法评价硝苯地平缓控释制剂的质量一致性有更好的体内外相关性。所考察的四种硝苯地平缓释片体外溶出行为不相似而模拟体内吸收等效。
　　2.国产盐酸二甲双胍肠溶制剂的体外溶出差异显著，且难以建立体内外相关性，生物不等效风险高，必须通过人体试验进行生物等效性评价。

目录

综述:仿制药一致性评价关键技术的研究进展

声明

常用缩写词中英文对照表

前言

第一部分 硝苯地平缓释制剂体外溶出及虚拟生物等效性研究

1 材料与方法

1.1 材料

1.2 方法

2 结 果

2.1 体外溶出试验

2.2 硝苯地平缓释片虚拟生物等效性试验

3 讨 论

4 结 论

第二部分 盐酸二甲双胍肠溶制剂的体外溶出和相对生物利用度研究

1 材料与方法

1.1 材料

1.2 方法

2 结 果

2.1 盐酸二甲双胍肠溶制剂体外溶出试验

2.2 盐酸二甲双胍肠溶制剂的相对生物利用度试验

2.3 GastroPlus软件模拟体内吸收的结果

3 讨 论

3.1 二甲双胍肠溶制剂的体外溶出试验

3.2 人血浆中盐酸二甲双胍含量测定

3.3 GastroPlus软件预测二甲双胍制剂体内吸收的结果

3.4 盐酸二甲双胍制剂在比格犬和人体内的药动学参数比较

4 结 论

致谢

在校期间研究成果

个人简历